Ataxia telangiectásica

La proteína ATM es un miembro de la familia de proteínas fosfatidilinositol 3 quinasas, que responde al daño mediante fosforilación de sustratos clave involucrados en la reparación del ADN y/o el control del ciclo celular. La entidad ataxia telangiectasia es causada por mutaciones heterocigotas compuestas u homocigotas en el gen que codifica para ATM. 

** Con respecto a la ataxia telangiectasia clásica: (JUAN PABLO)

** Describa la localización y características del gen y del producto génico.

** Describa el cuadro clínico que caracteriza a esta entidad, describa:

** Mecanismo de herencia. 

Localización y características del gen y del producto génico

El gen ATM que codifica para la proteína ATM, está localizado en el cromosoma  11q22.3. Este gen abarca más de 150kb, se compone de 66 exones de los cuales 62 son codificantes, que dan como resultado un ARNm de aproximadamente 12kb y que codifica una proteína quinasa (proteína ATM) aproximadamente de 350 kDa. La proteína ATM es una proteína quinasa de serina-treonina que tiene similitud carboxi-terminal con otras proteínas de la familia de la (PI3K). Su estructura es la siguiente: un dominio FAT, el dominio PI3K, y un dominio FATC que representa una secuencia de aminoácidos c terminal común entre las proteínas de esta familia. Las líneas azules indican señales de localización nuclear y la línea rosa indica una región de cremallera de leucina dentro de ATM.

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ATM es el vértice de una cascada de señalización que responde a las roturas de doble cadena del ADN, es clave para coordinar la respuesta celular resultante, también se requiere para procesar las rupturas fisiológicas de la cadena de ADN que ocurren durante la meiosis, la maduración del sistema inmunológico y el mantenimiento de los telómeros.

El mecanismo por el cual ATM señala que el ADN ha sido dañado es el siguiente: En respuesta a las roturas de doble cadena del ADN, ATM se autofosforila en Ser-1981, lo que conduce a la disociación de ATM multimérico inactivo para iniciar la señalización de ATM, ATM funciona en conjunto con otros factores, el más importante es el complejo MRN                          (MRE11, RAD50 y NBS1). La ATM activada puede asociarse con MRN y puede controlar la señalización al influir en la elección del sustrato ATM, el mediador del punto de control de daños (MDC1), 53BP1, BRCA1, y p53 son sustratos de ATM claves en este proceso de reparación. Después del daño estos factores se movilizan a la rotura de doble cadena e inician una cascada de señalización dependiente de ATM que conducen a la resolución de la ruptura a través de la reparación del ADN o en un daño excesivo, la muerte celular, es una respuesta rápida y de manera colectiva mediada por ATM que sirve para activar efectores clave, su inactivación hace que las células sean hipersensibles a la rotura de la doble cadena de ADN.

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Ataxia Telangiectasia

Mecanismo de herencia

La Ataxia Telangiectasia se hereda de forma autosómica recesiva, el gen puede tener distintas mutaciones (más de 400) que pueden expresar un cuadro clínico más leve, la mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos que heredan mutaciones distintas de cada padre. El 85% son mutaciones nulas, causando inactivación completa del gen y la ausencia de la proteína producto. Menos del 15% son mutaciones missense o con cambio de sentido o deleciones o inserciones, estas ocurren sin puntos calientes en todo el gen.