Síntesis total de la Tienamicina

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A continuación se lleva a cabo uno de los pasos críticos de la ruta sintética, se trata de la reacción intramolecular de cierre de anillo. Una base, bis-(trimetilsilil) amida de litio, arranca un protón al carbono α del éster, para dar un enolato que ataca a la nitrolefina produciéndose el cierre de anillo y formándose el ion nitro-dienoato, que al añadir ácido acético vuelve a obtenerse el grupo nitro. El rendimiento de esta reacción para el éster de p-nitrobenceno es del 57 % a -100 ºC. Debido al bajo rendimiento se utiliza el éster metílico comentado anteriormente, sin embargo los resultados no fueron mucho mejores, obteniéndose únicamente un 67 %. Tal como se comentó anteriormente al ser el p-nitrobenceno mejor grupo saliente, no merece la pena utilizar el éster metílico. La reacción es completamente estereoselectiva obteniéndose únicamente el producto syn, confirmado mediante difracción de rayos X. La razón de este comportamiento puede ser debido a la mayor facilidad a reaccionar del intermedio no-quelato con disposición E, frente al Z que si forma un quelato entre el litio con el O del enolato y el N del ciclo.

Una vez formado el ciclo, el siguiente paso de la ruta sintética es eliminar el grupo nitrometilo y obtener el intermedio (14) 2-oxocarbapenem. Para ello se hace la eliminación oxidativa del derivado nitro-(α-fenilseleno) metilo para dar la nitro-olefina que luego se rompe mediante ozonólisis. Para la formación del compuesto (12), se descubrió que se puede obtener a partir de (10) sin necesidad de preparar el intermedio (11), con un mejor rendimiento. En la eliminación oxidativa de (12) se obtiene la correspondiente mezcla de isómeros (13).

Después de introducir el grupo cisteamino en el C-2 del carbapenem se procede a la desililación. Este paso no se puede hacer antes porque da lugar a la reacción retro-Dieckmann produciéndose la apertura de anillo. Incluso en éste momento la desililación es complicada ya que la reacción con diferentes ácidos de Lewis lleva a la descomposición del compuesto. Finalmente se consiguió realizar con Bu4NF en una mezcla de ácido acético acuoso y THF. Se aísla el compuesto (16) mediante HPLC y después se elimina el grupo p-nitrobenceno en medio básico para dar la Tienamicina.