Bioequivalencia y Biodisponibilidad.

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DEFINICION: Según la OMS, dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (Formentini, 2006)

Se dice quedos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

- La misma cantidad de principio activo

- La misma forma de dosificación

- La misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones. Por lo tanto: los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales. (Luján , 2009)

La razón de ser de los estudios de bioequivalencia con medicamentos genéricos es demostrar la recetabilidad y la intercambiabilidad entre fármacos innovadores y genéricos.

- Recetabilidad: en este caso el clínico puede garantizar el éxito terapéutico optando por prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genérico.

- Intercambiabilidad: en este caso el clínico puede en mitad de un tratamiento reemplazar el producto innovador por el genérico sin que ello represente un riesgo para el fallo de la terapéutica. (Formentini, 2006)

FUNDAMENTOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS (BIOEQUIVALENCIA IN VIVO)

Lo lógico en un estudio de bioequivalencia sería demostrar que los perfiles de concentración del fármaco en la biofase tanto para la formulación genérica o test (T) como la innovadora o de referencia (R) son idénticos. Pero eso es desde un punto de vista práctico es muy difícil de llevar a cabo. No obstante, para la mayoría de los medicamentos, la cantidad de fármaco presente en plasma es un buen indicador de la concentración del mismo en la biofase y por lo tanto de la magnitud de su efecto.

Al mismo tiempo, su permanencia en plasma se correlaciona bastante bien con la duración de su acción, por ello, la forma más habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones es comparar los perfiles de concentración plasmática de ambos productos para asumir que, si estos son iguales, sus efectos terapéuticos y tóxicos también serán iguales.

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Figura: demostrar que el perfil de concentración plasmática de un fármaco obtenido tras la administración de una formulación Test (T) no difiere significativamente del obtenido con una formulación Referencia (R), en lo que respecta a cantidad de principio activo ingresado a la circulación sistémica y velocidad a la cual este proceso se produce, cuando en los dos casos el fármaco se ha administrado a idéntica dosis equimolar

MÉTODOS PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA IN VITRO (DISOLUCIÓN)

Los estudios de disolución de tabletas, cápsulas y comprimidos se realizan in vitro mediante procedimientos estandarizados. La forma farmacéutica se coloca en un disolvente cuyo pH, osmolaridad, temperatura y agitación son similares al medio en el cual deberá disolverse como por ejemplo el medio estomacal o intestinal. A lo largo del tiempo se cuantifica la concentración del principio activo disuelto en el medio y se construyen las curvas de disolución como las que se presentan en la siguiente figura.

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Figura: Dos ejemplos de ensayos de bioequivalencia in vitro mediante ensayos de disolución de formas farmacéuticas sólidas. En A, la formulación Test (T) muestra una disolución incompleta respecto de la formulación Referencia (R), por lo tanto no son bioequivalentes. En B, las diferencias entre los perfiles de disolución de las formulaciones T y R son mínimas y se hallan comprendidas dentro de límites estrechos preestablecidos, por lo se consideran bioequivalentes.

Tipos de bioequivalencia

- Bioequivalencia promedio: se basa en la comparación del valor promedio de los parámetros farmacocinéticos considerando la varianza de los mismos.

Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variación como la intraindividual de cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interacción sujeto-formulación. Ello ha llevado a la FDA a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.

- Bioequivalencia poblacional

Se trata de aplicar métodos estadísticos distintos a los estudios cruzados clásicos que permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones T y R por separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la población no afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo

- Bioequivalencia individual

Se trata de diseños experimentales en donde los individuos reciben el mismo tratamiento (T o R) más de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las formulaciones T y R. (Formentini, 2006)

Libro Naranja de la FDA (orange book).

Medicamento genérico:”Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. (Arieta, 2010)

El Libro Naranja de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) es una lista de fármacos aprobados bajo la sección 505 de la Ley Federal para Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Federal Food, Drug and Cosmetic Act) para el comercio interestatal dentro de Estados Unidos. El Libro Naranja se actualiza a diario con los nuevos fármacos genéricos aprobados. Mantener a los consumidores actualizados en los medicamentos recién aprobados es esencial para asegurar la emisión de medicamentos alternativos en caso de que se necesiten prescribir sustitutos. (Mcleod & Silva, 2012)

Un medicamento se considera bioequivalente si presenta propiedades de biodisponibilidad (por ejemplo, la tasa y el grado de absorción) que son similares al producto que se comparan. La FDA requiere que el intervalo de confianza del 90% de estas propiedades caiga dentro del rango 80% -125% de la marca.

El libro Naranja de la FDA proporciona la información más reciente sobre la aprobación