DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO HUMANO

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El primer estudio funcional de la hematopoyesis del saco vitelino humano demostró la presencia de varias generaciones de progenitores clonogénicos a las 4.5 semanas de desarrollo, incluyendo eritroides y granulo macrófagos pluripotentes (UEM), eritropoyetina (UFC), eritropoyetina (CFU E) o tardía (UFC) CFU-GM) progenitores (Migliaccio et al., 1986). La frecuencia de estos progenitores disminuye dramáticamente después, para desaparecer definitivamente después de las 6 semanas de gestación. Estas observaciones fueron confirmadas por otro grupo, que documentó la presencia tanto de eritroide y progenitores granulopoyéticas en el saco vitelino ya en el día 25 del desarrollo (Dommergues et al., 1992, Huyhn et al., 1995). Sin embargo, estos autores informaron que la frecuencia de estos precursores permanece casi constante entre los días 35 y 50. Dado que todos los ensayos fueron

llevado a cabo en etapas cuando la sangre ya circula entre el saco vitelino y el embrión, estas discrepancias pueden reflejar la presencia en el saco vitelino de células precursoras de origen extrínseco. En cualquier caso, estos informes todos estuvieron de acuerdo en la desaparición total de la hematopoyesis saco vitelino después de la 60ª jornada de desarrollo. Por lo tanto, la duración relativa de la hematopoyesis del saco vitelino durante la gestación humana es mucho más corta que en aves y roedores.

Inicio de la circulación de la sangre

Las observaciones descritas anteriormente han documentado el potencial hematopoyético de células precursoras del saco derivado de yema de huevo en la cultura, que no necesariamente refleja el proceso de diferenciación que tiene lugar durante el desarrollo normal. Las células sanguíneas producidas en el saco vitelino son predominantemente eritrocitos nucleados, que sintetizan la hemoglobina embrionaria (ζε). Esta primera onda de la producción de eritrocitos en el saco vitelino se conoce como primitiva, en contraste con la producción de eritrocitos definitivos, que tiene lugar más tarde en el hígado. Eritrocitos primitivos, ya que expresan la molécula de superficie glicoforina A, también se han detectado en la cavidad cardiaca ya en la etapa de 3-somite (21 días) (Tavian et al., 1999). Tales observaciones indican que las conexiones vasculares entre el saco vitelino y el embrión se inician en esta etapa, y no se encuentran células sanguíneas dentro del embrión propiamente dicho el día 19 del desarrollo (MT, observaciones no publicadas).

Colonización de tejidos hematopoyéticos embrionarios

La aparición de la circulación, que ocurre en concomitancia con el comienzo del latido cardíaco, permite que las células sanguíneas derivadas del saco vitelino entren en los tejidos embrionarios. El primer órgano a colonizar es el hígado, que sigue siendo el principal tejido formador de sangre en el embrión antes del inicio de la hematopoyesis de la médula.

El hígado

El hígado desarrolla a partir de un divertículo endodérmico del intestino anterior, a nivel duodenal, que migra rostral y penetra en la transversum mesodérmico septum. Estos dos tejidos contribuyen con las cuerdas del parénquima hepático (hepatocitos) y los senos vasculares, respectivamente. En el embrión humano, la placa hepática se ha identificado como un engrosamiento endodérmico en el extremo intestinal rostral, caudal hasta el corazón alrededor de los 22 días de gestación (10 somitas.

La suposición de que el rudimento hepático embrionario humano no es capaz de producir progenitores de células sanguíneas, como se mostró anteriormente en el ratón (Moore y Metcalf, 1970), sino que recibió células hematopoyéticas de origen del saco vitelino, que luego proliferaron y se diferenciaron por Kelemen y col. en 1979

Saco vitelino → transición hepática

La transición del saco vitelino a la hematopoyesis del hígado se estudió mediante el análisis del programa de síntesis de hemoglobina y los ensayos clonogénicos in vitro. Los embrionarias → interruptores de globina fetal (es decir ζ → α y ε → γ) que se produce en el hígado reflejar la transición de primitivas nucleadas (megaloblastos) para enucleado definitivo (Macrocitos) eritrocitos (Peschle et al., 1984). Los megaloblastos primitivos presentes en el rudimento hepático temprano de la semana 4.5 a la semana 5 disminuyen rápidamente en número, para ser reemplazados simultáneamente por macrocitos definitivos. Este fenómeno puede implicar un modelo monoclonal, donde un único pool de células madre sería primero dar lugar a primitivo eritropoyesis del saco vitelino, a continuación, migran al hígado para generar el linaje de eritroblastos definitivo (Peschle et al., 1985). Tal conclusión también fue sugerida por el análisis de células formadoras de colonias in vitro (CFC) identificadas en el saco vitelino, el hígado y los hemocultivos circulantes. En la quinta semana, el saco vitelino BFU-E de la piscina se somete a una reducción dramática, mientras que estos progenitores se convierten rápidamente detectable en la sangre y el parénquima hepático (Migliaccio et al., 1986). Por lo tanto, las células madre y los progenitores ya comprometidos migraría desde el YS al hígado aproximadamente a las 5 semanas de gestación. Al final del primer trimestre en adelante, progenitores más primitivos, las células formadoras de colonias potenciales de alto proliferativo (HPP-CFC) CFU-GEMM y también se han detectado en el hígado (Hann et al., 1983). En contraste, nuestro trabajo reciente documenta la aparición de células hematopoyéticas dentro del rudimento hepático en etapas tempranas de desarrollo. En la etapa de 12 somitas (23 días), detectamos células eritro-mieloides negativas de CD34 raras y dispersas dentro de los sinusoides hepáticos en desarrollo, lo que sugiere que se produce una primera colonización hepática previamente insospechada en esta etapa. Los primeros progenitores hematopoyéticos CD34 + pueden ser reconocidos en el Anlage hígado desde el día 30 solamente, la etapa en la que se propone que una segunda colonización hepática tiene lugar. El hecho de que esta nueva ola de células hematopoyéticas que ingresan al hígado a las tres semanas de desarrollo humano se componga únicamente de progenitores de etapa tardía

fue confirmado por experimentos de cultivo celular. De hecho, es sólo después de día 32 de desarrollo que el hígado contiene precursores primitivos capaz de establecer la hematopoyesis a largo plazo in vitro (Tavian et al., 1999).

Médula ósea

La médula ósea,