El Hombre y su medio Interno

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La proyección desde los ganglios a otras partes empieza en la parte interna del globo pálido y la pars reticulata de la substancia negra, que se proyectan hacia el núcleo ventral lateral, ventral anterior y dorsomedial. La parte interna del globo pálido tiene una proyección adicional hacia el nucleo centromedialy este se proyecta a su vez a la corteza prefrontal, premotora , motora y al área motora suplementaria Esas partes de la corteza cerebral que están más estrechamente relacionadas con el control del movimiento (área motora suplementaria, corteza premotora, corteza somatosensorial y el lóbulo parietal) hacen densas proyecciones a la porción motora del putamen, que son principalmente devueltas a la corteza motora y premotora, por medio del circuito motor. La actividad de las neuronas en el putamen difiere un poco de las neuronas en la corteza y las del área motora suplementaria en alguno modos; primero, en respuesta a ____las células de los ganglios basales que son selectivas para movimiento disparan después que las células de las áreas cortico-motoras; segundo, las neuronas del putamen parecen ser más selectivas para la dirección del movimiento de las extremidades que para la activación de determinados músculos.

En adición al circuito motor de los ganglios basales, hay otros 3 circuitos que conecta los ganglios con el tálamo y la corteza:

a) Circuitooculomotor. Los campos de visión frontal y algunas otras proyecciones corticales llegan al núcleo caudado. El núcleo caudado se proyecta a los colículos superiores y a los campos de visión frontal por medio del talamo

b) Circuito dorsolateral prefrontal. Probablemente involucrado con la memoria, consiste en proyecciones de la corteza dorsolateral prefrontal y otras áreas asociativas al núcleo caudado que proyecta de regreso a estas mismas.

c) Circuito orbitofrontal lateral. Conecta la corteza orbitofrontal lateral al núcleo caudado

Los circuitos dentro de los ganglios basales usan diferente neurotransmisores y siguen diferente ruta, dependiendo si la ruta es directa o indirecta. En la ruta directa, la corteza se proyecta al cuerpo estriado; este se proyecta a la parte interna del globo pálido y a la pars reticulata de la substancia negra. La vía indirecta es del cuerpo estriado a la parte externa del globo pálido, que se proyecta al núcleo subtalamico; este, a su vez se proyecta al segmento interno del globo pálido y a la pars reticulata de la substancia negra y de aquí al tálamo. El principal neurotransmisor de la vía directa es el GABA y de la vía indirecta GABA, glutamato y encefalinas (Fig. 2)

Existen diversas teorías de como la expresión de mHTT en la HD puede conllevar al daño neuronal. Muchas de las cuales tratan de una superproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS), el cual a su vez tiene diferentes posibles orígenes. Y al final la superproducción de ROS conduce a un estrés oxidativo, el cual, en las células ocurre si hay un exceso de los niveles de ROS o una deficiencia de la capacidad antioxidante, o ambas; en las neuronas el estrés oxidativo causa anormalidades morfológicas y la muerte. Los sujetos con HD muestran signos de daño oxidativo en el cerebro, una disfunción en las mitocondrias podría ser el origen de la superproducción de ROS en las neuronas.

La NADPH oxidasa (NOX) genera ROS por la transferencia de un electrón del NADPH al oxigeno molecular. En el cerebro, las ROS causan cambios en el potencial de membrana a través de la producción de un gradiente de protones y da como resultado la homeotasis del pH y la regulación del potencial de acción en las neuronas hipocampales. Un incremento en la actividad de la NOX es el estadio presintomatico temprano de la HD puede ser uno de los orígenes principales de la elevación de las ROS lo cual contribuye al daño oxidativo en las membranas sinápticas y puede conducir a la muerte neuronal. En estudios postmorten en sujetos con HD se han encontrado indicios de un aumento de la actividad de las NOX principalmente en neuronas corticales y estriatales.

Otro de los efectos de la expresión de la mHTT es la activación de la respuesta a proteínas no plegadas (UPR) y una influencia en la autofagia. La activación de UPR ocurre por la interferencia con el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) y la degradación de proteínas asociadas al retículo endoplasmico (ERAD), una vía que reduce la carga de proteínas en el retículo endoplasmico. Esta interferencia conduce a una sobrecarga de proteínas no dobladas o mal dobladas en el retículo endoplasmico, denominado estrés del retículo endoplasmico, el cual desencadena la UPR.

La mayoría de las proteínas que se almacenan en el retículo endoplasmico actúan como metaloproteinas enzimaticas, una porción de las cuales establecen complejos con el Fe³⁺ y/o Fe²⁺, que están involucrados en la producción de ROS (especies reactivas del oxígeno). La producción de ROS conduce al daño en proteínas, lípidos y DNA. En el cerebro el metabolismo del hierro, además de la respiración y síntesis de DNA, también es esencial para la síntesis y metabolismo de neurotransmisores, y la síntesis de mielina.

Con el envejecimiento cerebral la acumulación de hierro se va haciendo más evidente, siendo la pars compacta de la sustancia nigra y los ganglios basales los sitios en el cerebro donde se acumula más este ion.

Un desorden en la homeostasis del hierro pone a las neuronas en un estado de estrés oxidativo.

Como se ha observado en modelos de ratones genéticamente alterados para HD, la mHTT está relacionada con la homeostasis del hierro.

Exámenes de musculo esquelético con HD han demostrado atrofia, defectos metabólicos y mitocondriales, anormalidades histológicas no específicas, y una pérdida de la fuerza. Muchos más estudios de HD se han centrado en el sistema nervioso central, y los defectos motores son ampliamente considerados a ser el resultado de la neurodegeneración.

Una contracción musculo-esquelética normal necesita que los potenciales de acción en la unión neuromuscular se propaguen a lo largo de la membrana de la superficie y en el interior de la fibra muscular a través del sistema tubular transverso.

La capacidad de respuesta del musculo a la estimulación neuronal y la forma de la repolarización de cada potencial de acción son determinados por la conductancia de cloro y potasio, los cuales establecen y mantienen el potencial de membrana en reposo del musculo esquelético.

En efecto, las conductancias rectificadoras al interior de cloro