Inmunología de los transplantes

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El papel de las células dendríticas en el rechazo o la tolerancia de un aloinjerto es tema de creciente interés, debido a su capacidad inmuno moduladora ya que intervienen en la inducción de tolerancia. Las células dendríticas pueden presentar antígenos exógenos en el contexto de moléculas MHC clase I a través del proceso de presentación cruzada, lo que da a las células T CD8+ la oportunidad de reconocer aloantígenos como parte del proceso de rechazo. Estudios con ratones se ha demostrado que la inhibición de las células dendríticas puede contribuir a la aceptación de injertos debida, tal vez, a que se interfiere a la presentación de antígeno. El pre-tratamiento con células dendríticas del donante pueden promover la tolerancia, y se ha demostrado que prolonga la aceptación tanto de trasplantes de corazón como de páncreas en experimentos con ratones.

Se dice que los tejidos que son similares desde el punto de vista antigénico son histocompatibles. Los tejidos que manifiestan diferencias antigénicas de importancia son histoincomplatibles y activan una inmunorreacción que culmina en el rechazo del tejido. Los diversos antígenos determinantes de la histocompatibilidad son codificados por más de 40 loci diferentes, pero los causantes de las reacciones de rechazo de aloinjerto más intensas se localizan en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Como los loci MHC están relacionados de modo estrecho, suelen heredarse como un grupo completo, que se llama haplotipo, de cada uno de los padres.

El rechazo de injertos se puede clasificar en dos etapas:

a) Etapa de sensibilización:los linfocitos del receptor reactivos al antígeno proliferan en reacción a los aloantigenos contenidos en el injerto.

b) Etapa efectora: ocurre la destrucción inmunitaria del injerto.

La etapa de sensibilización: Durante esta etapa las células T CD4+ y CD8+ reconocen a aloantigenos expresados en las células del injerto extraño y proliferan en reacción a estos. Pueden reconocerse aloantigenos de histocompatibilidad mayor y menor. En general, la respuesta a los antígenos de histocompatibilidad menor es débil, aunque en ocasiones es muy intensa la reacción combinada a diversas diferencias menores. La reacción a los antígenos de histocompatibilidad mayor abarca reconocimiento de la molécula MHC del donante y de un ligando péptido relacionado en el surco de esta molécula. Los péptidos que se encuentran en el surco de las moléculas MHC clase I alogénicas se derivan de proteínas sintetizadas dentro de la célula alogénicas. Los péptidos que se hallan en el surco de la molécula MHC clase II alogénicas son casi siempre proteínas captadas y sometidas a procesamiento por la vía endocitica de la célula presentadora de antígeno alogénicas.

Una célula Th del hospedador se activa cuando interactúa con una célula presentadora de antígeno que expresa un complejo de ligando y molécula MHC antigénico apropiado, y ofrece la señal coestimuladora necesaria. Según sea el tejido, diferentes poblaciones de células de un injerto pueden funcionar como presentadoras de antígeno. Como en la mayor parte de los tejidos se encuentran células dendríticas, y dado que expresan de manera constitutiva concentraciones elevadas de moléculas MHC clase II, las células dendríticas funcionan más de las veces como APC principales en los injertos. Las APC originadas en el hospedador pueden migrar también hacia el interior de un injerto y efectuar endocitosis de los aloantigenos extraños (moléculas de histocompatibilidad mayor y menor) y presentarlos como péptidos procesados en conjunto con moléculas MHC propias. Como estas APC (células presentadoras de antígeno) expresan los antígenos MHC alogénicos del injerto donado, se reconocen como extraños y, por este motivo, pueden estimular la activación inmunitaria de los linfocitos T en los ganglios linfáticos. Otros tipos de células que se han señalado en la presentación de aloantigenos al sistema inmunitario son las células de Langerhans y las células endoteliales de los vasos sanguíneos. El reconocimiento de los aloantigenos expresados sobre las células de un injerto induce en el hospedador proliferación intensa de células T. La célula proliferativa principal es la célula T CD4+, que reconoce a los aloantigenos de clase II de forma directa o los péptidos aloantigénicos que las células presentadoras de antígeno exhiben. Esta población amplificada de células Th parece desempeñar un papel central en la inducción de los diversos mecanismos efectores del rechazo de aloinjertos.

La etapa efectora: son varios los mecanismos efectores, los más frecuentes son las reacciones mediadas por células que se caracterizan por hipersensibilidad tardía y citotoxicidad mediada por linfocitos; mecanismos menos frecuentes son lisis de anticuerpo más complemento y destrucción por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo. El reconocimiento por las células CD8+ del hospedador de aloantigenos clase I ajenos en el injerto o de péptidos aloantigénicos puede tener como resultado la muerte de células del injerto mediada por CTL. En cada uno de los mecanismos efectores, las citocinas secretadas por células Th tienen una función de primera importancia. Se ha demostrado que IL-2, INF-γ y TNF-β son mediadores importantes del rechazo de injerto. Los interferones (α,β,γ), el TNF-α y TNF-β incrementan la expresión de MHC clase I, y el INF-γ aumenta la expresión de MHC clase II. Durante una crisis de rechazo se incrementan las concentraciones de estas citocinas e inducen dentro del injerto la formación de diversos tipos de células para que expresen moléculas MHC clase I o II.

Existen manifestaciones clínicas del rechazo de injertos, rechazo hiperagudo se observa dentro de las primeras 24 horas que siguen al trasplante. Las reacciones de rechazo agudo suelen iniciarse durante las primeras semanas que siguen al trasplante, y las de rechazo crónico pueden ocurrir entre meses y años después.

Las reacciones hiperagudas se deben a anticuerpos séricos preexistentes en el suero del hospedador que no son específicos para los antígenos del injerto, hay infiltración intensa de neutrófilos en el tejido injertado, se produce formación masiva de coágulos dentro de los capilares que impiden la vascularización del injerto. El rechazo del injerto agudo se inicia unos 10 días después del trasplante, hay infiltración masiva de macrófagos y linfocitos y proliferación de células Th. El rechazo crónico comprende mecanismos de tipo de reacción humoral y mediada por células del receptor, esto puede ser difícil de tratar con fármacos