Lupus eritematoso sistemico

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Otros autoanticuerpos. Además de los ANA, los pacientes con lupus tienen una gran cantidad de autoanticuerpos adicionales. Algunos se dirigen contra células sanguíneas, como los eritrocitos, las plaquetas y los linfocitos; otros reaccionan con proteínas que forman complejos con los fosfolípidos. Los anticuerpos antifosfolípidos están presentes en el 30 a 40% de los pacientes con lupus. En realidad, se dirigen contra epítopos de proteínas plasmáticas que se muestran cuando las proteínas forman complejos con los fosfolípidos. Entre estas proteínas están la protrombina, la anexina V, la la proteína S y la proteína C. Los anticuerpos contra el complejo fosfolípido - también se unen al antígeno cardiolipina, usado en el estudio serológico de la sífilis, y, por lo tanto, los pacientes con lupus pueden tener un falso resultado positivo en la prueba de la sífilis. Algunos de estos anticuerpos interfieren con las pruebas de coagulación de laboratorio, como el tiempo de tromboplastina parcial. Por tanto, estos anticuerpos se denominan, a veces anticoagulante lúpico. A pesar de los retrasos observados en la coagulación en el laboratorio, sin embargo, los pacientes con anticuerpos antifosfolipidicos tienen complicaciones relacionadas con una coagulación excesiva, como la trombosis.[pic 1][pic 2]

ETIOLOGIA Y PATOGENIA DEL LES

El defecto fundamental en el LES es un fallo en los mecanismos que mantienen la autotolerancia. Aunque lo que causa este fallo en la autotolerancia sigue siendo desconocido, como ocurre en la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, intervienen factores génicos y ambientales.

FACTORES GÉNICOS.

El LES es una enfermedad con un trasfondo génico complejo al que contribuyen genes del CPH y otros múltiples genes. Muchas líneas de trabajo apoyan una predisposición genética.

- Los familiares de los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir LES. Hasta el 20% de los familiares de primer grado sin afectación clínica tienen autoanticuerpos y otras anomalías inmunoreguladoras.

- Hay una mayor frecuencia de concordancia ( ) en los gemelos monocigoticos que en los dicigóticos (1 a 3%). [pic 3]

- Los estudios de asociaciones del HLA apoyan el concepto de que los genes del CPH regulan la producción de autoanticuerpos particulares. Alelos específicos del locus HLA-DQ se han ligado a la producción de autoanticuerpos particulares. Alelos específicos del locus HLA-DQ se han ligado a la producción de anticuerpos anti-ADN bicatenario, anti-Sm y antifosfolipídicos, aunque el riesgo relativo es pequeño.

- Algunos pacientes con lupus han heredado deficiencias de los primeros componentes del complemento, como C2,C4 o C1q. La falta del complemento puede dificultar la eliminación de los inmunocomplejos circulantes por el sistema mononuclear fagocítico, lo que favorece su depósito tisular.

Los ratones con genes silenciados que carecen de C4 o de ciertos receptores para el complemento también tienden a sufrir una autoinmunidad lúpica. Se han propuesto varis mecanismos, como la imposibilidad de eliminar los inmunocomplejos y la pérdida dela autotolerancia del linfocito B. También se ha propuesto que la deficiencia de C1q da lugar a una eliminación defectuosa de las células apoptósicas por parte de los fagocitos. Muchas células sufren normalmente apoptosis y, si sus componentes nucleares no se eliminan, pueden desencadenar respuestas inmunitarias.

- Los estudios de asociación pan genómicos han identificado varios loci génicos que pueden asociarse a la enfermedad.

Muchos de estos loci codifican proteínas implicadas en las señales del linfocito y en las respuestas al interferón, ambas presentes en la patogenia del lupus. El riesgo relativo de cada locus es pequeño, e incluso tomados en su conjunto, estos loci suponen el 20% o menos de la predisposición genética, lo que indica el papel importante de los factores ambientales.

FACTORES INMUNITARIOS.

Estudios recientes en modelos animales y pacientes han revelado varias aberraciones inmunitarias, que en conjunto, pueden dar lugar a la persistencia y activación incontrolada de los linfocitos autorreactivos.

- El fracaso en la autotolerancia de los linfocitos B da lugar a una eliminación defectuosa de linfocitos B autorreactivos en la medula ósea o a defectos en los mecanismos de la tolerancia periférica.

- Los linfocitos T CD4+ colaboradores específicos frente a antígenos del nucleosoma también escapan a la tolerancia y contribuyen a la producción de autoanticuerpos patogénicos de afinidad alta. Los autoanticuerpos en el LES muestran características de anticuerpos dependientes del linfocitos T producidos en los centros germinales, y se ha detectado un numero aumentado de linfocitos T colaboradores foliculares en la sangres de los pacientes con LES.

- La unión del TLR al ADN nuclear y al ARN contenidos en los inmunocomplejos pueden activar a los linfocitos B. estos TLR actúan normalmente detectando productos microbianos, incluidos ácidos nucleicos. De este modo los linfocitos B específicos frente a los antígenos nucleares pueden obtener segundas señales de los TLR y activarse, lo que da lugar a una mayor producción de autoanticuerpos antinucleares.

- Los interferones de tipo I intervienen en la activación del linfocitos en el LES. En los pacientes con LES se han descrito cantidades elevadas de interferones de tipo I circulantes y una firma molecular en las células sanguíneas que indica la exposición a estas citosinas, y que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los interferones de tipo I son citosinas antivíricas que se producen normalmente durante las respuestas inmunitarias innatas a los virus. Puede ser que los ácidos nucleicos se unan a los TLR situados en las células dendríticas y estimulen a la producción de interferones. No está claro como los interferones contribuyen al desarrollo del LES; estas citosinas pueden activar a las células dendríticas y a los linfocitos B y proveer las respuestas Th1, todo lo cual puede estimular la producción la producción de autoanticuerpos patogénicos.

FACTORES AMBIENTALES.

Hay muchas indicaciones de que los factores ambientes podrían participar en la patogenia del LES.

- La exposición a la luz ultravioleta (UV) exacerba la enfermedad en muchos sujetos. La radiación UV puede inducir a la apoptosis en las células y alterar el ADN de tal modo que se haga inmunógeno, quizás debido al reconocimiento potenciado