Hemoglobina. Los Eritrocitos y la Hemoglobina

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Estructura Química del 2,3 – DPG

H— C— O—

I H-C-H I O

I O _ p _ O - I

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Hacer dibujo de la Pág. 30

HEM Y HEMOGLOBINA:

EL HEM

El Hem está formado por cuatro moléculas de pirrol, que enlazadas entre sí forman un tetrapirrol, el cual aprisiona en su centro a un átomo de hierro, unido a los N de los pirróles. La estructura se conoce como Protoporfirina ferrosa.

Los pirróles I, II, III y IV se enlazan unos a otros con puentes metínicos que se designan con las letras del alfabeto griego: alfa, beta, gamma, delta.

En los cuatro pirróles existen cadenas laterales de grupos metínicos (M), vinílicos (V) y propiónicos (P).

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Estructura del Hem

El Hem forma parte de la hemoglobina, pero también es constituyente esencial de otras importantes moléculas biológicas como la mioglobina, citocromos de las mitocondrias, citocromo P450 y de enzimas como la peroxidasa y catalasa.

SÍNTESIS DEL HEM

El hem y la globina, las dos partes constitutivas de la hemoglobina, se sintetizan en forma independiente, pero en las mismas células: los precursores de los glóbulos rojos de la médula ósea y las células hepáticas. El hem una vez formado se acopla a la globina para formar la hemoglobina.

Algunas etapas de la síntesis del hem tienen lugar en las mitocondrias y otras a nivel citoplasmático.

La molécula de hem formada consiste en un núcleo tetrapirrólico con un átomo de hierro central que dispone de seis valencias de coordinación: una contacta con los residuos histidil proximal (F8) de la globina en posición alfa 87 / beta 92; cuatro se unen a los átomos nitrogenados del núcleo porfirínico y la sexta sirve para acoplarse reversiblemente al 02.

La síntesis del hem comprende una secuencia de ocho reacciones enzimáticas, de las cuales cuatro acontecen en la mitocondria y cuatro en el citosol. En la última reacción, la enzima ferroquelatasa incorpora el hierro al centro del anillo tetrapirrólico, con sus seis valencias de coordinación.

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En el adulto sano, la producción diaria de hem se calcula en 300 mg a nivel de la médula ósea y de aproximadamente 50 a 150 mg/día en los hepatocitos. Del total del hem sintetizado:

• 85%: forma hemoglobina,

• 10%: mioglobina, y

• 5%: hemoproteínas, citocromos y enzimas hem.

La síntesis del hem se realiza en 4 etapas. Este proceso se cumple en el eritrocito inmaduro. El eritrocito maduro no dispone del número suficiente de mitocondrias para sintetizar esta molécula.

Primera Etapa: Síntesis del ácido delta -amino levulínico (ALA)

El ALA es sintetizado a partir de la unión de una molécula llamada succinil- coenzima A con el aminoácido glicina. La unión es catalizada por la enzima delta amino-levulínico sintetasa. La reacción es apoyada por una coenzima, el fosfato de piridoxal, que estabiliza a la glicina para que pueda unirse a la succinil-coenzima A hem el que inhibe la acción de la enzima, poniendo un freno a su producción. La vida media de la enzima es de una hora y es rápidamente metabolizada.

La enzima delta amino-levulínico sintetasa, es una enzima alostérica ubicada en la mitocondria. Es una enzima alostérica porque controla la velocidad de síntesis del hem. El control opera de este modo: cuando se ha formado la cantidad suficiente del producto final de la vía, es decir de hem, es el mismo.

Segunda Etapa: Formación del Porfobilinógeno

(PBG)

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El PBG es una estructura cíclica que se produce por la unión de dos ALA. La enzima que interviene en este proceso se denomina delta amino levulínico deshidratase, más conocida como porfobilinógeno síntetasa. La acción de la enzima, como indica su primer nombre, consiste en deshidratar a los ALA. Elimina una molécula de agua de cada uno para provocar la unión.

La porfobilinógeno sintetasa es también una enzima alostérica y por tanto es inhibida por el producto final de la vía, el hem. Esta enzima es también inhibida por el plomo. En circunstancias en que hay un exceso de plomo en el organismo los ALA no forman PBG y se acumulan. Por ello, la determinación urinaria del ALA, es un método analítico muy útil para verificar la presencia de plomo en el organismo.

Tercera Etapa: Formación de los metabolitos tetrapirrólicos intermediarios

La síntesis del hem continúa así: cuatro moléculas de PBG se condensan, eliminando cuatro grupos NH4. Como resultado se forma un compuesto de 4 anillos. Cada anillo es un pirrol, dando lugar a la formación del tetrapirrol que se conoce como anillo porfirínico. Una vez formado el anillo porfirínico, en cada pirrol queda simétricamente establecida la presencia de cadenas laterales tanto de ácido acético como de ácido propiónico. En los esquemas a estos ácidos se les identifica como A y P.

El primer compuesto cíclico formado se denomina uroporfirinógeno I (UPG I) por haber sido identificado en la orina. En su síntesis interviene la enzima uroporfirinógeno sintetasa. El UPG I se convierte en uroporfirinógeno III (UPG III) por acción de la uroporfirinógeno cosintetasa.

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Uroporfír inógeno

Luego, el uroporfirinógeno I y el III son descarboxilados por acción de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa, convirtiéndose en coproporfirinógeno I y III.

La descarboxílación o pérdida de carbono, ocurre en las cadenas laterales de ácido acético (A) que por tal hecho se convierten en cadenas de metilo (CH3), identificadas en los esquemas con la letra M.

Por oxidación a nivel de sus puentes metínicos el uroporfobilinógeno III se transforma en uroporfirina III. Asimismo el coproporfobilinógeno III da lugar por oxidación espontánea a