Construcción de diagramas de fases de temperatura-composición

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Figura 6 (a) diagrama de fase binario para FD y HPMCAS, recocido a 113 ° C, con tres cargas de fármacos diferentes (% en peso):. 25, 44 y 64%. diagrama (b) Fase Binaria para FD y Soluplus, recocido a 103 ° C, con tres cargas diferentes drogas (% en peso): 36, 55 y 72%.

En la zona metaestable, el sistema será estable a pequeñas fluctuaciones sin embargo gran fluctuación en la densidad de drogas resultará en la recristalización de drogas a través de un mecanismo de nucleación y crecimiento. Dentro de esta región, la nucleación se puede prevenir hasta una barrera de energía significativa se supera. Esto es especialmente cierto cuando la temperatura está por debajo de la transición vítrea del sistema. Para el lado derecho (la concentración de fármaco más alta) de la curva de espinodal, desde un punto de vista termodinámico, la separación de fases se vería favorecida. Relativa a los sistemas de HPMCAS - FD , las curvas de temperatura - composición de Soluplus -FD desplazan hacia el rango de alta composición , lo que indica la mayor solubilidad y miscibilidad de FD en el sistema Soluplus . El uso de este método para predecir los límites de fase proporciona información detallada sobre las posibles ventanas de procesamiento, lo que indica una región metaestable máximo en el que la formulación de un sistema de dispersión sólida amorfa. Además, los diagramas de fase también identifican regiones en las que grandes barreras energéticas (obstáculo cinética) a la recristalización son evidentes, es decir, sistemas cinéticamente impedidos termodicamente favorecido y . Teniendo en cuenta el creciente interés en el procesamiento no ambiental (extrusión en estado fundido o secado por pulverización) de dispersiones sólidas, los diagramas de fase generados para ambos polímeros serían de gran importancia en la definición de la temperatura y la composición de fármaco en la que la mezcla es localmente estable y/o se separa de fase. Al ser capaz de definir tales, podemos utilizar diagramas de fase para proporcionar las condiciones para obtener la máxima interacción entre los dos componentes. Además, una vez que el sistema vuelve a la temperatura ambiente, podemos evaluar si esto lleva al sistema a un estado de inestabilidad termodinámica donde el fármaco está sobresaturado dentro del polímero. En tales casos, el desarrollo de formulaciones que poseen altas barreras cinéticas a recristalización podría ser utilizado como un método de estabilización en escalas de tiempo farmacéuticas pertinentes.

La validación de la temperatura - composición de la fase Diagrama

La cristalización en el estado amorfo es un proceso sumamente complejo y depende de factores termodinámicos, las condiciones de almacenamiento (humedad, temperatura), y otros factores cinéticos. En este estudio, hemos querido evaluar los diagramas de fase de la construcción mediante el examen de la estabilidad térmica del polímero fármaco seleccionado a temperaturas predefinidas. En todos los trabajos de validación, se utilizó Hyper DSC. Dado que la movilidad molecular de un fármaco por debajo de la Tg es limitada e incluso aún más restringido después de la dispersión dentro de un polímero de alta viscosidad, la evaluación de los diagramas de fase construidos se llevó a cabo por el recocido de las muestras en el DSC a temperaturas superiores a la Tg para un período de 24 h. Aunque reconocemos que por encima de la Tg , los fármacos son cinéticamente obstaculizados por otros factores tales como la viscosidad y las interacciones fármaco-polímero , la propensión para recristalización a T> Tg , donde hay movilidad global dentro de la plataforma , es , sin duda, mayor . Tres composiciones de polímero - fármaco fueron elegidos para cada sistema de polímero, basado en los diagramas de temperatura - composición que se muestra en la Figura 6a, b (véase la Tabla 4 ).

Tabla 4. Drogas-Polimero dispersiones utilizados para la validación de los diagramas de fase

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La recristalización espera dentro de la zona metaestable e inestable, pero menos probable en la región metaestable.

Porcentaje de Drogas validado a 113 ° C. Porcentaje de Drogas validado en los datos a 103 ° C.

Los diagramas de fase que hemos construido exhiben dos curvas críticas, una curva de fase sólido-líquido y una curva de miscibilidad fármaco-polímero máxima (δ2ΔG/δφ2 = 0), se refiere a menudo como la curva de descomposición espinodal. La curva de fase sólido-líquido se ha determinado a partir de los datos de depresión del punto de fusión. Por encima de esta curva, el sistema es una fase; por lo tanto, esto representa la solubilidad máxima del fármaco dentro del polímero. Teóricamente, la zona metaestable, que puede definirse como la región por encima de la curva de miscibilidad fármaco-polímero y por debajo de la curva de sólido-líquido, es probable que para producir un sistema de polímero de drogas que es metaestable y estable a pequeñas fluctuaciones en la concentración del fármaco. Claramente, los efectos cinéticos son mayores a temperatura

El primer punto de validación consistió en la selección de los dos sistemas dentro de la zona metaestable; es decir, que estaba por debajo de la curva de sólido-líquido. En este caso, hemos fabricado un FD dispersión 25 % / HPMCAS y una dispersión FD / Soluplus 36 % y templado durante 24 horas a temperatura 113 y 103 ° C para HPMCAS y Soluplus, respectivamente. En estas condiciones, existen ambos sistemas a concentraciones de fármaco que superen termodinámicamente favorable la mezcla molecular pero dentro de un límite de miscibilidad. Como se muestra en la figura 8 , ambos sistemas exhiben dos transiciones vítreas. Para el sistema de Soluplus - FD, se observaron las transiciones vitreas a aproximadamente 56 y 88 ° C. El valor más bajo de Tg es muy cercana a la de fármaco amorfo, lo que implica una fase rica - fármaco, mientras que la transición de temperatura más alta podría ser percibida para contener una mayor proporción de polímero , elevando así la Tg a 88 ° C. Dentro del sistema de HPMCAS - FD , también se observaron dos eventos de transición vitrea, aproximadamente a las 71 y 88 ° C. Una vez más, esperamos que el evento de transición inferior para representar una fase que contiene una mayor proporción de drogas. La identificación de dos transiciones vítreas para sistemas tanto de HPMCAS y Soluplus en esta región sugiere que el paisaje energía libre permite la descomposición de la mezcla en dos fases líquidas