El CYP2J2 epoxigenasa tiene un nuevo papel en la inflamación vascular y biología

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La eliminación de ribonucleótidos mal incorporados de genomas procariotas : un papel inesperado para la reparación por escisión de nucleótidos .

Vaisman A, McDonald JP, Huston D, W Kuban , Liu L , Van Houten B, Woodgate R.

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abstracto

Mecanismos estrictos de exclusión estérica limitan la incorporación errónea de ribonucleótidos por ADN polimerasas de alta fidelidad en el ADN genómico. En contraste, la baja fidelidad de ADN polimerasa de Escherichia coli V (pol V ) tiene relativamente pobre discriminación de azúcar y con frecuencia misincorporates ribonucleótidos. La sustitución de un residuo de tirosina puerta estérica con alanina ( umuC_Y11A ) reduce la selectividad de azúcar más allá y permite Pol V de la misincorporate fácilmente ribonucleótidos tan fácilmente como desoxinucleótidos , dejando su pobre fidelidad - sustitución de base esencialmente sin cambios . Sin embargo , la mutabilidad de las células que expresan el estérico puerta pol V mutante es muy baja debido a los mecanismos de reparación eficaces que son accionados por los rNMPs mal incorporados . La comparación de la frecuencia de mutación entre las cepas que expresan de tipo salvaje y mutante pol V , por lo tanto nos permite identificar caminos dirigidos específicamente reparación por escisión de ribonucleótido (RER ) a . Hemos demostrado previamente que rNMPs incorporados por umuC_Y11A se eliminan de manera eficiente de ADN en una vía de reparación iniciada por RNasa HII . Utilizando el mismo método, se muestra aquí que de reparación de genes y la base de reparación por escisión desempeñan papeles de copia de seguridad mínimas en RER in vivo. En contraste , en la ausencia de RNasa HII funcional , los aumentos de mutagénesis umuC_Y11A - dependientes significativamente en ΔuvrA , uvrB5 y cepas ΔuvrC , lo que sugiere que rNMPs mal incorporados en el ADN se reparan activamente por la reparación por escisión de nucleótidos ( NER ) in vivo . Participación de NER en RER se confirmó mediante la reconstitución NER ribonucleótido in vitro dependiente . Se demuestra que UvrABC incisiones nucleasa catalizada se hacen fácilmente en plantillas de ADN que contienen uno, dos , o cinco rNMPs y que las reacciones son estimulados por la presencia de bases mispaired . Similar a NER de las lesiones del ADN , la escisión de rNMPs procede a través de incisiones dobles hechas en el enlace 8 (TH ) fosfodiéster 5 ' y 4 bonos (TH ) -5 (TH ) fosfodiéster 3 ' de la ribonucleótido . Por lo tanto, Ribonucleótidos mal insertadas en el ADN pueden ser añadidos a la lista amplia de las modificaciones de la hélice que distorsionan que son sustratos para NER .

Synthetic lethality: exploiting the addiction of cancer to DNA repair.

Shaheen M, Allen C, Nickoloff JA, Hromas R.

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Abstract

Because cancer at its origin must acquire permanent genomic mutations, it is by definition a disease of DNA repair. Yet for cancer cells to replicate their DNA and divide, which is the fundamental phenotype of cancer, multiple DNA repair pathways are required. This produces a paradox for the cancer cell, where its origin is at the same time its weakness. To overcome this difficulty, a cancer cell often becomes addicted to DNA repair pathways other than the one that led to its initial mutability. The best example of this is in breast or ovarian cancers with mutated BRCA1 or 2, essential components of a repair pathway for repairing DNA double-strand breaks. Because replicating DNA requires repair of DNA double-strand breaks, these cancers have become reliant on another DNA repair component, PARP1, for replication fork progression. The inhibition of PARP1 in these cells results in catastrophic double-strand breaks during replication, and ultimately cell death. The exploitation of the addiction of cancer cells to a DNA repair pathway is based on synthetic lethality and has wide applicability to the treatment of many types of malignancies, including those of hematologic origin. There is a large number of novel compounds in clinical trials that use this mechanism for their antineoplastic activity, making synthetic lethality one of the most important new concepts in recent drug development.

Letalidad sintética : la explotación de la adicción del cáncer a la reparación del ADN .

Shaheen M , Allen C , Nickoloff JA , Hromas R.

información sobre el autor

abstracto

Debido a que el cáncer en su origen debe adquirir mutaciones genómicas permanentes , es , por definición, una enfermedad de la reparación del ADN . Sin embargo, para las células de cáncer para replicar su ADN y división , que es el fenotipo fundamental de cáncer , se requieren múltiples vías de reparación del ADN . Esto produce una paradoja para la célula cancerosa , donde su origen es al mismo tiempo su debilidad . Para superar esta dificultad , una célula de cáncer a menudo se convierte en adicto a las vías de reparación del ADN que no sean la que condujo a su mutabilidad inicial. El mejor ejemplo de esto es en la mama o cáncer de ovario con BRCA1 mutado o 2 , los componentes esenciales de una vía de reparación para la reparación de roturas de doble hebra de ADN. Debido a que la replicación del ADN requiere la reparación de roturas de ADN de doble filamento , estos cánceres se han vuelto dependientes de otro componente de reparación del ADN , PARP1 , para la progresión del tenedor de replicación. La inhibición de la PARP1 en estas células da como resultado roturas de cadena doble catastróficos durante la replicación , y finalmente a la muerte celular. La explotación de la adicción de las células cancerosas a una vía de reparación del ADN está basado en la letalidad sintética y tiene amplia aplicabilidad en el tratamiento de muchos tipos de enfermedades malignas, incluyendo los de origen hematológico . Hay un gran número de nuevos compuestos en los ensayos clínicos que utilizan este mecanismo para su actividad antineoplásica , haciendo letalidad sintética uno de los nuevos conceptos más importantes en el desarrollo reciente de drogas .

Modulation of Cyclins, p53 and Mitogen-Activated Protein Kinases Signaling in Breast CancerCell Lines by 4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)benzoic Acid.

Lee