Poliposis familiar múltiple y cáncer de colon.

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El análisis genético de APC está indicado para confirmar el diagnóstico de esta enfermedad, pues permite hacer una evaluación presintomática y debe considerarse en cualquier persona con diagnóstico clínico de PAF, especialmente si tiene familiares de primer grado menores de 40 años que aún no hayan desarrollado la enfermedad.

Poliposis familiar múltiple y su progresión a cáncer colorrectal.

La característica fundamental de la PAF es la iniciación a una edad muy joven y con un riesgo de cáncer colorrectal cercano al 100% si el paciente no recibe tratamiento de forma precoz. En los casos no tratados la muerte suele acontecer a los 40-45 años, es decir, 20 años antes de la edad de fallecimiento por cáncer colorrectal esporádico.

El riesgo de Cáncer colorrectal en los pacientes con PAF:

- Aumenta de forma significativa después de los 20 años de edad.

- Se asocia con una edad mayor así como una pérdida de peso, presencia y duración de la sintomatología superiores.

- Es similar en los pacientes con fenotipo atenuado y clásico.

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una forma hereditaria de cáncer colorrectal que se caracteriza por el desarrollo de múltiples adenomas en el colon y recto (> 100 en su variante clásica; > 10-20 en su variante atenuada) con un riesgo elevado de cáncer colorrectal (100% en su forma clásica).

La presencia de antecedentes familiares de CCR aumenta el riesgo de desarrollar esta neoplasia y la magnitud de este aumento depende del número de familiares, de la edad al diagnóstico y del parentesco.

Los pacientes con mutaciones de la línea germinal de APC no necesariamente desarrollan cáncer colorrectal; simplemente tienen riesgo mucho mayor para hacerlo que la población general. Por lo que para la formación de tumores, las alteraciones genéticas adicionales son aparentemente necesarias. Por lo tanto, aunque los pacientes PAF desarrollan numerosos tumores colorrectales, sólo aproximadamente 1 de cada 106 células madre epiteliales colorrectales da lugar a un tumor con tal malignidad. Los estudios en humanos con PAF, así como en ratones con mutaciones análogas del homólogo murino de APC, han sugerido que el paso limitante para la velocidad en la iniciación del tumor es una mutación somática de la de tipo salvaje en APC del alelo heredado del padre no afectado.

Otro principio general ilustrado por PAF se refiere a la compleja relación entre genotipo y fenotipo. Pacientes con PAF no desarrollan características clínicas uniformes, a pesar del hecho de que todos tienen mutaciones en el mismo gen y prácticamente todas las mutaciones resultan en proteínas truncadas. En algunos casos, la diferencia en el fenotipo es debido al tipo de mutación. Por otra parte, los pacientes con mutaciones idénticas pueden desarrollar características clínicas diferentes. Por ejemplo, algunos pacientes con mutaciones que truncan idénticos desarrollan características del síndrome de Gardner (osteoma mandibular y tumores desmoides) mientras que otros no.

La identificación de MOM1 como un gen que codifica la fosfolipasa, ofrece un excelente ejemplo de cómo los estudios genéticos pueden llevar a pistas sobre la interacción entre la herencia y el medio ambiente, los cánceres hereditarios tienen claramente un componente genético central, pero existen diferencias importantes entre ellos y las enfermedades genéticas clásicas. Los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen predisposición al cáncer, pero no necesariamente serán afectados con la enfermedad. Se requieren mutaciones adicionales, y la tasa de mutación obviamente puede ser afectada por factores ambientales. Además de afectar las tasas de mutación, los factores ambientales pueden afectar a otros procesos celulares, como la apoptosis, lo que podría limitar la iniciación o la progresión del tumor. Los estudios epidemiológicos sugieren fuertemente que la dieta puede influir en la incidencia de cáncer colorrectal, sin embargo, las dietas humanas son tan complejas que ha sido difícil determinar qué componentes de la dieta son responsables de esta modulación. El descubrimiento de MOM1 apoya la idea de que los lípidos son algunos de los componentes de la dieta críticos. El contenido de lípidos de la dieta varía dramáticamente, quizás para explicar las diferencias geográficas en la incidencia de cáncer colorrectal y la mayor tasa de cáncer colorrectal asociado con las dietas que contienen grandes cantidades de carne roja.

El truncamiento de gen APC no puede ser absolutamente necesario para la tumorigénesis colorrectal, esto debido a que en ~ 15% de los cánceres colorrectales aparentemente se puede sintetizar una proteína APC de longitud completa.

De los 100.000 genes en el núcleo humano, ¿Por qué la mutación de uno, y sólo un gen conducen al desarrollo de la poliposis y el cáncer colorrectal? ¿Y por qué los pacientes con estas mutaciones heredadas no desarrollan el cáncer en otros órganos, a pesar del hecho de que APC se expresa de forma ubicua en el cuerpo? Los autores especulan que un solo gen, ósea APC, actúa como el "guardián" de la proliferación de células epiteliales del colon y se requiere que la inactivación de este guardián para una proliferación celular descontrolada. Se podría argumentar que la proteína p53 no se expresa en el epitelio colorrectal normal y, presumiblemente, no está involucrado en el control del equilibrio normal entre el nacimiento de células del colon y de la muerte. Por lo tanto, una mutación de p53 en una célula epitelial del colon por lo demás normal puede no tener efecto fisiológico.

Estos estudios sugieren que no es simplemente la acumulación de mutaciones, sino que también es su orden, lo que determina la propensión a la neoplasia, y que sólo un subconjunto de los genes que pueden afectar el crecimiento celular en realidad puede iniciar el proceso neoplásico. Aunque APC se expresa de forma ubicua, puede funcionar como el controlador de acceso únicamente en el epitelio colorrectal.

Cáncer colorrectal

Este tumor aparece con mayor frecuencia entre la quinta y la séptima décadas de la vida. En un pequeño porcentaje de casos, el diagnóstico se efectúa en edades inferiores a los 40 años, habitualmente en el contexto de formas hereditarias. Más del 95% de cáncer colorrectal son adenocarcinomas. En el momento actual la mortalidad de los individuos diagnosticados de CCR es cercana al 50%.

El cáncer colorrectal