“Proceso de Producción Molecular Oncogene Fusion en el cáncer de pulmón Las células de reparación ilegítimo de roturas en el ADN de doble cadena

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Finalmente la figura que resume todo lo mencionado anteriormente es la figura 3 del artículo.

[pic 1]

[pic 2]

[pic 3]

La figura 3 muestra la deducción de las rutas de reparación basadas en la estructura de unión de los puntos de ruptura. El inciso A se refiere al caso representativo de la fusión recíproca causada por NHEJ (9/15 60%), se observan los puntos de ruptura en ALK (franja verde) y en su gen asociado EML4 (franja en color durazno), señalados como ([pic 4]) puntos de ruptura para la fusión de EML4-ALK y ([pic 5]) puntos de ruptura para la fusión de ALK-EML4. Las flechas en color rojo guían la unión en EML4-ALK donde se puede observar sobrelapamiento de nucleótidos (sombreado en gris) en la unión donde ocurrió la ruptura que fueron 2 pb (gg). Las flechas en color verde guían la unión de ALK-EML4. Además se señalan las pares de bases deletadas pertenecientes al oncogén y a su gen asociado, 4 pb (ttta) y 17 pb (gtttcaccgtgttagcc) respectivamente. El inciso B presenta el caso de la fusión recíproca causada por SDEJ (6/15 40%), de igual manera se muestran los puntos de ruptura en ALK y EML4 en el mismo juego de colores y señalados con los mismos símbolos para la fusión de los puntos de ruptura en EML4-ALK y ALK-EML4. Las flechas en color rojo indican la separación del gen asociado EML4, mientras que las flechas en verde indican los fragmentos del oncogén ALK que se fusionan en los extremos escindidos del gen asociado, se resalta en rectángulo negro la duplicación del segmento genómico que consta de 54 pb. En C se observan los procesos moleculares que causan la fusión de genes en LADC. La reparación de DSB por SDEJ y NHEJ produce la fusión oncogénica. La ruta utilizada podría depender del tipo de DSB por ejemplo asociada o no a la replicación. Finalmente en D se esquematiza el proceso deducido de la fusión reciproca de EML4-ALK por SDEJ que causa la duplicación de un segmento del genoma de ALK en las uniones de los puntos de ruptura, como en el caso de AD09-055T del inciso B. En color verde está representado el oncogén ALK, el relámpago amarillo señala la ruptura en la cromátida que posteriormente una de sus hebras invade la cadena de la cromátida hermana y la sintetiza en un proceso llamado replicación inducida por ruptura (BIR), posteriormente se libera la hebra por migración de ramificación invertida de la unión Holliday que fue formada tras la invasión de la hebra. Por último la hebra que contiene el material de DNA extra de la cromátida hermana se fusiona con el DNA roto de un diferente locus cromosómico (ELM4 en color naranja) por NHEJ.

Como conclusión, conocer los daños específicos en las vías de reparación del DNA pueden ser utilizados para diagnóstico de cáncer, debido a que, diferentes tipos de tumores despliegan una acumulación de mutaciones en distintas vías de señalización, por ejemplo, mutaciones en la reparación homologa parecen estar enriquecidas en cáncer de mama y ovario. Además entre más incremente el conocimiento y caracterización de numerosos cáncer se puede empezar a clasificar los tumores con base al repertorio de deficiencias en la reparación del DNA y se pueden proponer el uso de inhibidores para tratar algunos de estos errores que ocurren durante la replicación del DNA, como los inhibidores de PARP. Esto es, teniendo como objetivo la reparación del DNA dañado, se amplía el campo de las terapias de tratamiento.