SÍNTESIS Y SECRECIÓN HEPÁTICA DE TRIACILGLICEROL: DGAT2 COMO EL VÍNCULO ENTRE LA GLUCEMIA Y LA TRIGLICERIDEMIA

...

Mientras que la relación entre la ingesta de carbohidratos y la síntesis de ácidos grasos hepáticos podría ser racionalizada por los efectos insulinémicos de las dietas ricas en carbohidratos sobre la lipogénesis, la identidad de la relación con la síntesis de TAG y la resección se resolvió sin resolver. La respuesta parece estar relacionada con la función especializada y limitada de DGAT2.

DGAT2 Y DGAT1 ACT EN SERIE Y NO EN PARALELO

Como se mencionó anteriormente, la actividad de DGAT2 es enteramente 'abierta', es decir, es accesible a sustratos citosólicos. Esto coincide con su topología de membrana en el ERM y su detección en los LDs citosólicos y microsomas asociados a las mitocondrias.

La inhibición especıfica de DGAT1 da como resultado un patrón totalmente diferente de pérdida de incorporación de glicerol y ácidos grasos preformados en TAG. Estas observaciones plantean interrogantes en cuanto a (i) la identidad de los sustratos de ácidos grasos para DGAT2, y (ii) cómo el resto gliceroilo recién incorporado en DAG se reúne con cadena larga Ácidos grasos en la misma molécula TAG.

IMPLICACIONES DE LA ACCIÓN SECUENCIAL DE DGAT2 Y DGAT1

Existen implicaciones muy importantes de las observaciones descritas anteriormente, a saber (i) que las secuencias de ADN de DGAT1 y DGAT2 en lugar de los patocitos, (ii) que DGAT2 es principalmente responsable de la síntesis inicial de TAG y, posteriormente, de las acciones de DGAT1; Y (iii) que DGAT1 funciona principalmente para retener grupos acilo y el resto glicérido dentro de la fracción TAG, mediante la catalización de la reesterificación de DAG y MAG formada después de la hidrólisis mediada por lipasa de TAG.

El papel limitante de la DGAT2 para la síntesis de TAG de novo puede explicar por qué la niacina es un buen agente hipolipidémico. La niacina inhibe DGAT2 de forma no competitiva, pero no DGAT1.

EFECTOS DE LA INSULINA EN LA SÍNTESIS Y LA SECRECIÓN DE LA ETIQUETA

La hiperinsulinemia in vivo se asocia con hipertrigliceridemia. Pero la insulina promueve la degradación de apoB, un efecto que actuaría en contra del efecto lipogénico de la hormona. Es importante destacar que esta lipogénesis estimulada por insulina se conserva en estados resistentes a la insulina, debido al fenómeno de resistencia a insulina selectiva.

Los efectos del aumento de la glucosa y del colesterol producidos por el hígado debido a la resistencia a la insulina de las vías reguladas por Akt, pero no a través de mTORC1, unidos a la lipogénesis mejorada ya la síntesis asociada de TAG, Hiperglucemia combinada, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia experimentada en estados resistentes a la insulina. Por lo tanto DGAT2 emerge como el vínculo entre estos tres marcadores importantes del síndrome metabólico.

LOS ROLES DE DGAT2 Y DGAT1 EN LOS TEJIDOS NO HEPATICOS

Enterocitos

Los enterocitos secretan TRLs, pero el proceso de síntesis de TAG en este tipo de células es en gran parte uno de re-síntesis de TAG del MAG y ácido graso producido por la lipasa pancreática en el lumen del intestino.

La distribución dual de DGAT1 sobre los aspectos abiertos y latentes de la membrana ER de células Caco2 ha sido demostrada experimentalmente indicando que el papel de DGAT1 en la reesterificación de glicéridos parciales dentro de la luz ER también existe en este tipo de celda.

Esto sugiere que, aunque como en el hígado, la transferencia directa de TAG intacta durante la translocación co-translacional de apoB a través del ERM se produce, en ausencia de DGAT1 las altas tasas de secreción de TAG habilitado por resíntesis de TAG dentro de la luz ER no es posible.

Miocitos y adipocitos

Las fibras de los músculos cardíaco y esquelético pueden acumular cantidades sustanciales de TAG. En el corazón, esto se asocia con cardiomiopatía, y en el músculo esquelético con resistencia a la insulina cuando se produce en condiciones de exceso dietético. Los miocitos reciben una parte sustancial de sus ácidos grasos como los productos de la acción de LPL (lipoproteína lipasa) en VLDL- y quilomicron-TAG.

Los híbridos de los homólogos se hidrolizan por deposición subcutánea de tejido adiposo in vivo, lo que sugiere que el MAG formado por LPL puede ser absorbido de manera muy eficaz por los tejidos. Una vez dentro de las células, o bien se hidroliza más mediante lipasa de monoglicérido o se utiliza directamente para sintetizar DAG y TAG, de una manera análoga al uso de 2-monoglicérido en enterocitos.

Teniendo en cuenta las funciones especializadas de DGAT2 y DGAT1, es posible que esta "paradoja de atletas" pueda estar relacionada con las propiedades respectivas de las distintas agrupaciones de TAG sintetizadas por DGAT1 o DGAT2

DGAT2 HEPATICA COMO ENLACE ENTRE LA GLYCEMIA Y LA TRIGLICERIDEMIA

Está bien establecido que un factor crucial en la conducción de la hipertrigliceridemia es la lipogénesis hepática de novo estimulada por insulina mediada por el aumento del SREBP-1c nuclear. En este sentido, la DGAT2 surge como el vínculo entre la glucemia y la nueva formación neta de TAG. Ocupa un nodo fundamentalmente importante en el que se intersectan el metabolismo de los carbohidratos, ácidos grasos y TAG.

La resistencia selectiva a la insulina que permite tanto el aumento de la glucosa del hígado concomitantemente con aumento de la lipogénesis lugares DGAT2 en el centro de la glucosa y los ácidos grasos trastornos del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.