Tipos de matrices extracelulares: estructura y propiedades

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FIG. 1 y FIG 2

- Componentes de ECM: estructura, interacciones y funciones

- Proteoglicanos e hialuronano

Los PG están entre las biomacromoléculas estructurales y funcionales más importantes en los tejidos. Consisten en una proteína de núcleo en la que una o más cadenas GAG del mismo tipo o de diferente tipo están unidas covalentemente. Los GAGs son heteropolisacáridos largos cargados negativamente que contienen disacáridos repetitivos compuestos principalmente de hexosaminas N-acetiladas (N-acetil-D galactosamina o N-acetil-D-glucosamina) y ácido D- / L-hexurónico (ácido D-glucurónico o L- Ácido idurónico). Existen seis tipos de glicosaminoglicanos: el sulfato de condroitina (CS) de galactosaminoglicanos y el sulfato de dermatán (DS), y los glucosaminoglicanos HS, Hep, sulfato de queratano (KS) y HA. HA es el único GAG que es biosintetizado en la membrana celular y no en el aparato de Golgi y está presente en una forma libre de proteínas. KS es otro GAG estructuralmente único cuya unidad disacárida contiene D-galactosa, pero no ácido hexurónico. Los GAGs son polímeros largos de tamaños moleculares variables dependiendo del tipo y origen tisular y están sustituidos con grupos sulfato en diversas posiciones bien en los grupos hidroxilo de hexosaminas, D-galactosa y ácido hexurónico o bien en el grupo amino de D-glucosamina En Hep, una variante altamente sulfatada de HS, y en menor grado en HS). HA es el único GAG que no está sustituido con grupos sulfato. En general, cada cadena GAG es un mosaico de disacáridos de número y estructura variable, cuya combinación crea un motivo extremadamente heterogéneo que puede ser único para cada cadena individual. PGs se encuentran en los compartimentos intracelulares y en la superficie celular, pero también son abundantes en los ECMs. Interaccionan con numerosos factores de crecimiento, citoquinas y quimiocinas, receptores de superficie celular y moléculas de ECM ya sea a través de sus proteínas nucleares o, principalmente, a través de sus cadenas laterales GAG que participan en varias propiedades funcionales celulares, tales como señalización celular, proliferación, migración, diferenciación, apoptosis, y adhesión. Debido a su capacidad de interactuar con otras células y moléculas ECM, PGs son también moléculas importantes para la organización de ECMs, contribuyendo así a la formación de andamios de ECM e incrustaciones dentro de la célula. Gs y GAG desempeñan un papel importante en la fisiología normal y el desarrollo de diversas enfermedades, ya que su biosíntesis es notablemente modificada durante la remodelación ECM en todas las patologías. Recientemente, también se ha descrito que las modificaciones epigenéticas juegan un papel importante en la síntesis de GAGs / PGs.

- ácido hialurónico

HA es un GAG lineal que contiene unidades disacáridas repetidas de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. HA existe ya sea como un GAG libre o no covalentemente unido a PGs en el ECM de los mamíferos, bacterias, así como las algas infectadas por el virus chlorella. HA es un constituyente principal de la matriz pericelular de muchos tipos de células, donde se une a sus propias sintasas o a sus receptores celulares que afectan a varias funciones celulares. Curiosamente, HA ha sido detectado también intracelularmente, así como en el núcleo de las células normales y tumorales. La acumulación de grandes polímeros HA es una característica frecuente de los tejidos que se someten a una reorganización, como el desarrollo embrionario, debido principalmente a las propiedades fisicoquímicas únicas de HA y la capacidad de absorber grandes cantidades de moléculas de agua que proporcionan tejidos con notable plasticidad. Sin embargo, en la inflamación y en la progresión tumoral, HA se observa a menudo en formas de masa molecular alta y baja en cantidades elevadas donde actúan como moléculas de señalización que interactúan con sus receptores, tales como CD44, RHAMM y el versicano HA-binding PG.

El tamaño de HA depende de la actividad relativa de las enzimas de síntesis y degradación de HA. En los mamíferos, hay tres isoformas de hialuronano sintasa (HAS) (HAS1, 2, y 3) que difieren principalmente en su capacidad enzimática para producir HA de diferentes tamaños. Por otro lado, las hialuronidasas (HYAL, HYAL-1, -2, -3, -4, -P1, PH-20) degradan HA a fragmentos de bajo peso molecular que poseen funciones dependientes del tamaño.

- Proteoglicanos

Como se ha propuesto recientemente, los PG se pueden clasificar en cuatro familias: intracelular, superficie celular, membrana basal pericelular y extracelular, según su localización celular y subcelular, la homología de la secuencia proteica y la presencia de módulos proteicos únicos (Figura 2).

2.1.2.1. Proteoglicanos extracelulares. Esta es la clase más grande que abarca dos subfamilias: hialectanos y proteoglicanos pequeños y ricos en leucina (SLRP) (figura 2).

2.1.2.1.1. Hialectanos. La subfamilia de PG de la matriz llamada hialectanos (HA-y lectin-binding PGs) contiene agrecano, versicano, neurocano, y brevicano, que comparten rasgos estructurales comunes. Su dominio N-terminal contiene una repetición similar a la inmunoglobulina seguida por módulos tipo enlace-proteína (repeticiones en tándem PG) que a través de Cys unidos por disulfuro forman dominios globulares (dominio globular G1 para todos los hialectanos y un dominio globular G2 adicional para agrecano). Su dominio central alberga un número variable de sitios potenciales de fijación de GAG, mientras que los dominios C-terminales contienen el dominio globular G3. El dominio globular G3 contiene dos repeticiones semejantes al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (con la excepción de brevicano que contiene sólo una repetición similar a EGF), un dominio de lectina de tipo C y un dominio de proteína reguladora del complemento. El dominio N-terminal evoca la unión de hialectanos a HA, mientras que el dominio C-terminal se une a lectinas. Una breve descripción de los miembros de la familia hialectano se da en las siguientes secciones.

2.1.2.1.1.1. Agrecano. El agrecano es el PG principal en el cartílago, pero también se expresa en el disco intervertebral y el cerebro, principalmente en las redes perineuronales. Su dominio G1 forma complejos ternarios con proteína de enlace y HA que son muy estables. Estos grandes agregados crean un gel hidratado densamente empaquetado enredado en una red de fibrillas de colágeno reforzantes y otros PG que proporcionan cartílago con propiedades biomecánicas únicas.