BIOSÍNTESIS DE LA PARED CELULAR MICOBACTERIANA: UN OBJETIVO ANTIBIÓTICO MULTIFACÉTICO

...

Peptidoglicano

El peptidoglicano es un componente principal de la pared celular de las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Es un polímero de residuos alternos de N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico a través de enlaces β (1 → 4) con cadenas laterales de aminoácidos reticulados por puentes transéptidos. El peptidoglicano micobacteriano tiene una serie de características únicas que diversifican la pared celular de la estructura típica que incluye los residuos de ácido N-glicolilo y N-acetil-muramico, amidación de los ácidos carboxílicos en los tallos peptídicos y residuos adicionales de glicina o serina. La función del peptidoglicano no es sólo proporcionar forma y rigidez, sino que es responsable de contrarrestar la presión de la turgencia y, por lo tanto, es esencial para el crecimiento y la supervivencia. Peptidoglicano es único a las células bacterianas, y es esta característica que ha llevado a las enzimas numerosas implicadas en su síntesis para ser dirigidas contra antibióticos, con otros representando blancos atractivos en el desarrollo de los antibióticos futuros.

Biosíntesis peptidoglicano

Arabinogalactano

El polisacárido de la pared celular principal, arabinogalactano como su nombre indica, está compuesto de residuos de azúcar de galactosa y arabinosa, en forma de anillo de furanosa. El arabinogalactano se une al peptidoglicano mediante una única unidad de unión El componente de galactano es una cadena lineal de aproximadamente 30 residuos β-D-Galf enlazados en 5 y 6. Tres cadenas de arabinan altamente ramificadas, que consisten de aproximadamente 30 Arafresidues, se unen a la cadena de galactano. Los terminales no reductores de las cadenas árabes actúan como un sitio de unión para los ácidos micólicos, los restos succinil y galactosamina.

Ácidos micólicos

El componente distintivo final de la pared celular micobacteriana son los ácidos grasos únicos, denominados ácidos micólicos. Estos ácidos grasos α-alquil-β-hidroxi únicos de cadena larga (que comprenden una cadena de meromicolato de C42-C62 y una cadena a-larga saturada C24-C26) están unidos a la capa de arabinogalactano. Sino que también forman otros lípidos de la envoltura celular externa tales como trehalosa mono / di-mycolates y glucosa monomicolato. Hay tres subclases de ácidos micólicos: α-mycolates, conteniendo anillos de ciclopropano en la configuración cis; Metoxi-mycolatos y ceto-mico- latos que contienen grupos metoxi o cetona, respectivamente, y tienen anillos ciclopropano en la configuración cis-ortrans. Los ácidos micólicos contribuyen a la permeabilidad de la pared celular y, como tales, son esenciales para la viabilidad celular, y son también esenciales en la virulencia, haciendo que la biosíntesis de los microlatos sea un fármaco adecuado

Observaciones finales

La pared celular micobacteriana esencial, responsable de la integridad estructural, permeabilidad y patogenicidad, es un objetivo de fármaco atractivo, tanto estructural como biosintéticamente. Los recientes avances en las técnicas bioquímicas y basadas en los ómicos han llevado al descubrimiento ya la comprensión mecánica de las enzimas involucradas en la síntesis y ensamblaje de la pared celular micobacteriana. Aunque todavía no se ha establecido una serie de enzimas clave, hay una plétora de dianas adecuadas, explotadas no sólo en los programas de tratamiento actuales, sino también para el descubrimiento de fármacos antituberculosos. En el régimen actual de tratamiento de la tuberculosis, dos de los fármacos de primera línea, INHandEMB, se dirigieron a la miocólica para la síntesis de la biosíntesis de los anabolizantes, respectivamente, con los fármacos de segunda línea, El éxito probado de estos fármacos valida el desarrollo futuro de inhibidores dirigidos a la única pared celular micobacteriana, que sigue siendo una fuente de objetivos de fármacos clínicamente relevantes no explotados. La progresión continua en los enfoques de descubrimiento de fármacos y la optimización de las técnicas bioquímicas permitirán la rápida identificación de los agentes antituberculosos, muchos de los cuales probablemente apunten a la biosíntesis del denominado "talón de Aquiles" de Mtb.