BIOTRANSFORMACIÓN (FASE I Y II)

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ADH y ALDH están afectados por polimorfismo genético. Las insoenzimas de la ADH difieren en su capacidad para oxidar el etanol. La insoenzima ADH atílica es la causa de conversión inusualmente rápida de etanol a acetaldehído (aunque no se tenga la misma capacidad para hacerlo ácido acético, por lo que se sufre una gran resaca), observada en el 85% de la población japonesa y china. Las personas con gran capacidad de ADH, mayor a la de ALDH, acumulan mucho acetaldehído, que provoca resaca y los síntomas de embriagadez (enrojecimiento facial, alta temperatura, aumento del pulso).

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COMPONENTES DEL SISTEMA MONOXIGENASAS: PROCESO

- Citocromo P-450: (parte inferior del esquema). Primero entra el tóxico en la molécula, en la que se encuentra un hierro, que es el que sufre la oxidación gracias a la cual el sustrato tóxico sufre una reducción. Así, tanto hierro como sustrato se reducen.

- NADPH Citocromo P-450 reductasa: Cede un electrón complejo citocromo P-450 (compuesto por el citocromo p-450 y el tóxico). A esto, se le une una molécula de oxigeno procedente del ambiente (o2). Tras esto, entra en juego un segundo electrón, que puede proceder del NADH citocromo P-450 reductasa o del citocromo b-5 reductasa; (esto dependerá del tóxico. Es importante recalcar que el proceso de oxidación puede darse con y sin la colaboración del citocromo b-5 reductasa). Finalmente, se libera una molécula de agua y el sustrato oxidado se libera El citocromo P-450 vuelve a estar como estaba antes de que se le uniera el sustrato.[pic 9]

+ ESQUEMA QUÍMICO:

Citocromo P-450 + Sustrato . ……. ; ………… ; ……… ; Cit. P-450+ Sustrato- OH + H2O[pic 10]

Electrón O2 Electrón

NOTA:

Monoxigenasa oxidación mixta: DOBLE FUNCIÓN

1º ) Se utiliza un primer electrón del O2 molecular para incorporar el sustrato en la molécula. 2º) Se utiliza el segundo electrón de O2 para formar una molécula de HO2.

Este proceso es una medida de seguridad natural de nuestro organismo. Si se empezara a oxidar la molécula con el oxígeno antes de que entrara el sustrato en ella, se oxidaría todo lo presente en el ambiente molecular.

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OXIDACIÓN: GRAN VARIEDAD DE SUSTRATOS

- Insoenzimas: Son enzimas que proceden de la misma familia pero que no son exactamente iguales, se observan variantes entre ellas a pesar de que todas sean citocromos P-450.

- 2 HECHOS IMPORTANTES:

- Polimorfismo: Hay muchas enzimas P-450. Cada una de ellas trata unas sustancias determinadas. El polimorfismo genético da lugar a las distintas insoenzimas.

- Regulación e inducción potencial: Implica que hay otras muchas sustancias que ayudan al citocromo P-450 a que funcione mejor.

(NO EXMEN) Tal es la variedad de insoenzimas del citocromo P-450, que se ha creado una nomenclatura específica para dicho citocromo: EJEMPLO: CYP1A1

- CYP: Citocromo P-450.

- 1: familia.

- P: subfamilia.

- 1: insoenzima individual.

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(EXAMEN: pag 37, pregunta5): TOXICIDAD MAYOR.

1º) Si el sustrato (compuesto original), es más tóxico y el individuo es deficiente, será más susceptible a la toxicidad puesto que la sustancia estará más tiempo en el organismo, causando más efectos al organismo.

- Sustrato de mayor toxicidad en un organismo con deficiencia enzimática…. P.

2º) Si la toxicidad del metabolito es mayor, los individuos normales son más susceptibles

- Sustrato de menos toxicidad… (enzima)….P de mayor toxicidad.

Además de tiempo que está la sustancia en el organismo, sus efectos también dependerán de la toxicidad inicial de la sustancia.

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INDUCCIÓN DEL CITOCROMO P-450

La síntesis proteíca codifica las enzimas.

- Inducción: A nivel genético, consiste en que la expresión de la proteína se duplica, por lo que las enzimas se metabolizan antes si la molécula está en estado de inducción. Cuando las enzimas están en estado de inducción, se aumenta la velocidad del proceso de metabolización. Una enzima es inducible cuando se cuenta con la presencia de un inductor, que sería otra sustancia que lo que hace a nivel molecular es fabricar más enzimas, aumentando la velocidad de metabolización de la sustancia, por tanto, el sustrato tarda menos tiempo en hacerse producto. Así pues, si el efecto está en la sustancia inicial, su efecto será menor porque pasa menos tiempo en el organismo. Si la sustancia es procancerígena y se produce la inducción, el producto cancerígeno, llegará antes.

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Debido a la yatrogenesia, es fundamental conocer la dosis adecuada a suministrar.

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PARATION

Es más tóxico que el paraoxon, sustancia en la que se convierte cuando el citocromo P-450 entra en juego. Se produce la toxicación.

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NOTA SOBRE DE REDUCCIÓN

Sólo entra en juego en las dos primeras fases. En la Fase I, la reducción es importante a nivel intestinal en el ciclo enteronepático, ciclo fundamental que se produce cuando las sustancias se van a eliminar mediante conjugado y llegan a nivel intestinal. Cuando llegan al intestino, las bacterias intestinales rompen los conjugados por los que éstos, vuelven a absorverse, doblándose de este modo la exposición del organismo a la sustancia. Cuando dichos conjugados se rompen, se puede volver a formas la misma conjugación de enzimas u otra diferente, en cuyo caso, estaríamos ante una nueva sustancia.

HIDRÓLISIS