Biología Molecular II

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DISCUSIÓN:

A partir de un análisis genético de mutantes con nodos de Ranvier anormales, se identificó una mutación en Sec63 que interrumpe grupos NAV nodales en el SNP y el SNC de larvas de pez cebra. La interrupción específica de la mielinización y el desarrollo del hígado en Sec63 ST67 mutantes es coherente con los requisitos de mielina y hepatocitos para sintetizar grandes cantidades de membrana y proteínas secretadas durante el desarrollo, por lo que estas células especialmente sensibles a las perturbaciones de la ruta secretora (Wrabetz et al., 2004).

Se demuestra que varios marcadores de la respuesta de la proteína desplegada están regulados por incremento de mutación en Sec63 ST67 y plantean la hipótesis de que las patologías en mielina son una consecuencia general de estrés ER y la alteración de la secreción vía y no una función específica de Sec63 en el nodo de Ranvier. Del mismo modo, la esteatosis hepática y las patologías que observamos en los hepatocitos también podrían ser causados por el estrés en general ER. En este modelo, otras células con rutas secretoras muy activas deben ser preferentemente afectadas por la mutación Sec63 ST67.

Comparación con análisis previos de Sec63 en la levadura y los mamíferos sugiere una serie de formas en las que la mutación en la región citosólica de Sec63 observado enSec63 ST67 mutantes podría interrumpir la función del translocón y plegamiento de proteínas. En la levadura y los mamíferos, la región citosólica de Sec63 interactúa con Sec62 (Panzner et al., 1995); en la levadura, esta interacción es esencial para el transporte de proteínas en el ER y se cree que desempeñan el mismo papel en los vertebrados superiores ( Müller et al., 2010 ). De esta manera, la Sec63 ST67 mutación podría dar lugar a una disminución de la translocación pre-proteína en el ER. Aunque la Sec63 ST67 mutación se encuentra en la región citosólica, la lesión también podría conducir a un cambio en la estructura o función Sec63 que interrumpe interacciones BIP y por tanto, el plegamiento de proteínas en el lumen del ER. Por último, en la levadura, el complejo de translocación Sec61p-Sec63p-Bip puede también afectar al transporte de proteínas mal plegadas de la ER de la degradación del proteasoma. (Plemper et al., 1997). Es importante destacar que, la expresión de ERj1 humana en la levadura puede complementar las mutaciones en sec63p (Kroczynska et al., 2004 ).

CONCLUSIONES:

• Se identificaron un número de mutaciones en Sec63 en pacientes con PCLD autosómica dominante

• El estudio en ratones muestra que las mutaciones homocigóticas en tejidos específicos donde hay pérdida de función en Sec63 resulta en la formación de quistes renales y hepáticos.

• No está claro cómo las mutaciones en Sec63 provocan ventaja a PCLD en los seres humanos, pero hay al menos tres modelos posibles. Una posibilidad es que la reducción de expresión de una proteína a través de la ER causa la formación de crecimiento excesivo y quiste en el hígado.

• Una segunda posibilidad es que Sec63 se une y retiene proteínas específicas en la cara citosólica del ER, de manera que las mutaciones Sec63 localicen estas proteínas.

• Pantallas químicas futuras podrían revelar pequeñas moléculas que alteran los fenotipos del hígado y de la mielina en la Sec63 y producen estrés ER lo que indicaría sobre las vías que conducen a alteraciones patológicas en el hígado, los axones mielinizados y otros órganos.

• PCLD también puede ser causada por mutaciones en PRKCSH (Drenth et al., 2003 ; Li et al., 2003 ), que codifica la β-subunidad de glucosidasa II (sustrato de la proteína quinasa C 80K-H, también llamado hepatocystin), una enzima involucrada en el procesamiento de oligosacáridos de las glicoproteínas de nueva síntesis. Pacientes PCLD son heterocigotos para las mutaciones en PRKCSH o Sec63, y la pérdida de PRKSCH heterocigosidad se ha observado en células obtenidas a partir de biopsias de quistes de hígado.