DDesórdenes similares a las priónicas: borrando la división entre transmisibilidad e infectividad

...

Notablemente, las placas β-amiloides pueden ensamblarse extremadamente rápidas y ser tóxicas para las neuronas vecinas. La siembra de β-Amiloide 40 de ensamblaje in vitro con extractos de los cerebros de pacientes con Alzheimer produce una cepa que es distinta a aquellos a los que se accede por β-amiloide 40 puramente sintético. Sin embargo, la importancia de esta diferencia de cepas y la forma en que contribuye a la enfermedad sigue siendo poco clara.

De forma similar a la PrP, las formas amiloides de A-β se acumulan en el espacio extracelular y, por lo tanto, la perspectiva de patología transmisible a través de material infeccioso se convierte en una preocupación. De hecho, cuando los extractos cerebrales de pacientes con Alzheimer se introdujeron directamente en los cerebros de ratones transgénicos que producen APP humano (APP23), el material indujo la formación de placa y la deposición extensa de A-β, mientras que la introducción de extractos cerebrales de pacientes de Alzheimer mostró una acumulación mínima de A-β. En consonancia con la propiedad de plantación permisiva (siembra automática), las placas no se formaron en ratones que no produjeron A-β humano. Además, la transmisibilidad se eliminó cuando los extractos fueron inmunodeprimidos de A-β, tratados con ácido fórmico (para disolver las fibras) o bloqueados con anticuerpos específicos de A-β. Además, los ratones que fueron inmunizados pasivamente con un anticuerpo específico de A-β eran resistentes a la infección. Por lo tanto, la transmisión del extracto al cerebro del anfitrión ocurre probablemente a través de la plantilla pura de la proteína. A diferencia de los priones de mamíferos, la inoculación sistémica o periférica del extracto cerebral que contiene A-β diluido no indujo ningún fenotipo en el sistema nervioso central. Además, a diferencia de la PrP de mamífero, todavía no ha sido posible generar confórmeros A-β sintéticos que inducen un fenotipo de enfermedad. Por lo tanto, la evidencia definitiva de la transmisión "sólo de proteínas" por A-β es insuficiente.

Otra notable convergencia de A-β y PrP en la neurodegeneración se ha puesto de manifiesto recientemente. Antes de su montaje en fibras, A-β accede a una forma oligomérica que posee una conformación genérica que es distinta a las fibras y es extremadamente citotóxica. De hecho, los oligómeros A-β podrían estar más estrechamente relacionados con la neurodegeneración en AD que las propias fibras.

Sorprendentemente, PrPC (la forma de membrana plasmática nativa de PrP) puede funcionar como un receptor de superficie celular para oligómeros A-β tóxicos, y esta interacción parece ser crucial para la disrupción mediada por oligómeros A-β de la función sináptica. La deleción de PrP hace que las neuronas sean resistentes a los efectos tóxicos de los oligómeros A-β. Este hallazgo es superficialmente una reminiscencia de la resistencia de las neuronas PrP-nulas a los priones de mamíferos. Sin embargo, no está claro cómo la interacción del oligómero PrP-A-β conduce al deterioro sináptico. Dado que las mutaciones en la PrP también se asocian con la enfermedad de Alzheimer, es importante desentrañar las secuelas posteriores de la interacción PrP-A-β. Esta convergencia de PrP y A-β parece ser específica para la patología del Alzheimer, debido a que la deleción de PrP no mejora los modelos de ratón de Parkinson, Huntington o tauopatía. Quizás otros receptores relevantes de la superficie celular serán descubiertos para las proteínas asociadas con estas enfermedades.

La enfermedad de Alzheimer y la proteína tau

A-β no es la única proteína que accede a una forma amiloide en el Alzheimer. La proteína Tau es una proteína asociada a microtúbulos que normalmente se une y estabiliza los microtúbulos, promoviendo así su alargamiento y permitiendo el transporte intracelular. Sin embargo, en el Alzheimer y otras tauopatías, la tau se disocia de los microtúbulos y forma acumulaciones de amiloide en toda la célula. Durante el curso de la enfermedad de Alzheimer, estas formas patológicas de tau se propagan de una manera escalonada y ordenada por todo el cerebro, pero el modo de transmisión entre las células permanece desconocido. Por lo tanto, no está claro si la tau en células adyacentes es susceptible a un factor de estrés desconocido o si un proceso de tipo prión auto-moldeable subyace a la propagación de la forma amiloide. Consistente con un posible modo de transmisión priónico, se observan fibras extracelulares (conocidas como "enmarañamientos fantasmas") que consisten en un fragmento tau fibrillogénico que abarca la región de unión a microtúbulos (MTBR) en los cerebros de pacientes con Alzheimer.

Los experimentos de cultivo celular están comenzando a explicar cómo la tau podría propagarse entre las células. Cuando las formas amiloides de MTBR recombinante se aplicaron externamente a células progenitoras neurales cultivadas, entraron en las células e indujeron la formación de agregados de tau intracelulares. La Tau endógena de longitud completa colocalizado con el MTBR exógeno en agregados insolubles intracelulares, indicando ensamblaje ensilado. Además, los experimentos de co-cultivo revelaron que los agregados tau intracelulares pueden ser transferidos de célula a célula, aunque el modo de transmisión sigue siendo incierto. Formas infecciosas de transferencia de PrP entre células a través de nanotubos de túnel (TNT), que son protuberancias de membrana excesivamente delgadas de hasta varios micrómetros de longitud que pueden conectar células que tienen varios diámetros de células. Las células pueden intercambiar componentes de la membrana plasmática y el citoplasma usando este mecanismo. Es importante investigar si los confórmeros tau auto-planificadores también se propagan de célula a célula a través de esta ruta.

Un mutante tau missense asociado a la enfermedad, P301S, promueve la fibrilación tau en modelos de ratón, mientras que los ratones que expresan tau humano de tipo salvaje no desarrollan agregados. Cuando se inyectó tau insoluble de ratones que expresaban P301S tau en cerebros de ratones que expresaban tau humano de tipo salvaje, resultó una patología de tau filamentosa y estos filamentos estaban compuestos de tau humano de tipo salvaje. Los agregados aparecen con el tiempo y se extienden a regiones anatómicamente conectadas. A pesar de la propagación de fibras de tau de tipo salvaje, no hubo neurodegeneración acompañante. Así, los confórmeros tau transmisibles podrían ser distintos de los confórmeros tau neurotóxicos. Alternativamente, las fibras P301S podrían sembrar una cepa conformacional no tóxica