DEPENDENCIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y SU TRATAMIENTO CON DOSIS BAJA FLUMAZENIL

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Nuestra creciente comprensión del sistema receptor de GABA ha llevado a intentos de revisión de la nomenclatura de GABA. La clasificación farmacológica temprana de grupos BZ-II BZ-I y se corresponde con los hallazgos moleculares modernas de GABA A diferencias de subunidades (por ejemplo, α 1 en BZ-I, alfa 2 , α 3 , o a 5 en BZ-II) . Como benzodiazepinas carecen de actividad intrínseca en el GABA Areceptor en ausencia de GABA, la vieja terminología de los agonistas (por ejemplo, diazepam), antagonistas (por ejemplo flumazenil) y agonistas inversos (por ejemplo, FG 7142) a veces se sustituye por los términos moduladores alostéricos positivos, neutros moduladores alostéricos y moduladores alostéricos negativos, respectivamente . Moduladores selectivos del subtipo indirectos, como las benzodiazepinas podrían ser llamados GABA selectivos del subtipo A moduladores (S-GAMS) con la especificación apropiada del subtipo (por ejemplo, zolpidem por lo tanto sería una GABA A -α 1 -S-GAM) . Como GABA Areceptores se encuentran sinápticamente así como extrasynaptically, otro enfoque propuesto es el uso de la ubicación del receptor en el descriptor. Por lo tanto, los fármacos como gaboxadol sería selectivo extrasinápticos GABA A agonistas (SEGA) y los agonistas selectivos intrasynaptic serían Sigas, con el sufijo correspondiente a la composición de subunidades . No sistema de clasificación aceptado universalmente ha surgido, aunque existe una considerable necesidad.

Las teorías del desarrollo de la tolerancia

Nuestra comprensión actual del mecanismo de tolerancia benzodiazepina es incompleta, obstaculizado por una comprensión limitada de el modo de acción de las benzodiazepinas, y dificultad para conciliar clínica / preclínica y in vivo / in vitro de datos que es algo inconsistente. Tolerancia benzodiacepinas se cree que es un mecanismo de adaptación después del tratamiento crónico, con tolerancia a los efectos de las benzodiazepinas específicas que se producen en diferentes tasas y grados. Sedante hipnótico y la tolerancia se desarrolla rápidamente (días), seguido de la tolerancia anticonvulsivo (meses), mientras que hay poca evidencia para apoyar el desarrollo de la tolerancia ansiolítico en cualquier momento. Hay muy escasos informes sobre los datos de GABA Un tolerancia subtipo de receptor. Sin embargo los primeros datos preclínicos sugieren que la α 2 / α 3 subtipos de compuestos selectivos no generen síntomas de abstinencia de tolerancia ni .

Las pocas revisiones importantes de esta área postulan una serie de teorías sobre el desarrollo de la tolerancia. GABA A desacoplamiento receptor (en el que benzodiazepinas muestran una disminución de la capacidad para facilitar el flujo de iones GABA inducida) de largo que se ha propuesto, aunque los mecanismos moleculares que afectan a esta son poco conocidos. Las modificaciones en GABA A subunidad expresión como un mecanismo de tolerancia tiene un atractivo teórico obvio. Por desgracia (preclínicas) evidencia hasta la fecha está en conflicto y ha sido incapaz de validar esta teoría. Glutamatérgica y GABA interacción neuroanatomical sugiere un posible papel de la sensibilización glutamatérgica en la tolerancia y la retirada de las benzodiazepinas. Hay algunos datos que sugieren que este sistema puede ser involucrado en el mejor parcial . Existe evidencia en apoyo de la monoamina y papeles neurosteroid en la tolerancia a las benzodiazepinas que está en las primeras etapas de desarrollo. En resumen, la tolerancia benzodiazepina es claramente un proceso complejo que bien puede estar mediado por múltiples mecanismos, que se superponen. Las variaciones regionales en la distribución del subtipo de receptor de benzodiazepina, y los desafíos para la traducción de preclínica a entornos clínicos confundir aún más nuestra comprensión de esta importante área.

Dependencia de las benzodiazepinas y la retirada

El uso de benzodiazepina para tan poco como 3 a 6 semanas, incluso mientras que se adhiere a las dosis terapéuticas, se asocia con el desarrollo de dependencia física, con entre 15-44% de los usuarios de benzodiazepina crónicas experimentando Operación prolongada de moderados a graves síntomas de abstinencia tras el cese como ansiedad emergente y síntomas depresivos . Para el uso a largo plazo aproximadamente el 40% de las personas sobre las benzodiazepinas durante más de 6 meses tendrá una moderada a severa abstinencia, y el 60% restante tendrá un síndrome de abstinencia relativamente leve, si la droga se detuvo de repente. El desarrollo de la dependencia parece ser similar a la de otras clases de fármacos adictivos, con benzodiazepinas que resulta en aumentos repentinos de la dopamina en el área tegmental ventral, y los cambios posteriores en la expresión del receptor glutametergic, debido a la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas .

Los síntomas de abstinencia en gran medida se pueden dividir en tres grupos principales: la ansiedad y los síntomas relacionados con la ansiedad, distorsiones de la percepción y los principales eventos (ver Tabla 1 ).La causa de la retirada es en gran parte desconocida, aunque hay alguna evidencia de la baja regulación de los sitios de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA Un complejo, y por el aumento de flujo de calcio y la serotonina (5-HT) la actividad durante la retirada. Elementos de prueba incluye el hallazgo de que el antagonista de los canales de calcio verapamil , el GABA B agonista baclofeno y de la 5-HT 3 antagonistas de los receptores zacoprida , han impedido todas las respuestas a la retirada de las ratas.

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Tabla1. Los síntomas y signos de abstinencia de benzodiazepinas

Varios autores han descrito tanto una aguda y una fase de abstinencia prolongada con la abstinencia aguda que dura 5-28 días y la abstinencia prolongada que dura hasta 12 meses o más . Se ha estimado que entre el 10-25% de los usuarios de benzodiazepina crónicos sufren síntomas de abstinencia tras el cese de larga duración. Tanto los síntomas de abstinencia psicológicos y físicos son comunes tanto en la abstinencia aguda y prolongada y han sido bien descritos en la literatura . La gravedad de la abstinencia aguda se ha demostrado que se asocia con una mayor dosis de benzodiazepinas, el uso de múltiples benzodiazepinas, en lugar oral que el uso inyectado , la duración de uso, más cortos benzodiazepinas de vida media y más rápida estrechamiento . Variables de los pacientes también se han indicado como tratamiento previo mayor ansiedad y la depresión, trastornos de la personalidad, trastorno de pánico diagnóstico, y la historia