ELABORADO POR: ESTEFANÍA BARRENO.

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INVESTIGACIÓN DE NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER.

En la actualidad, existen diferentes líneas de investigación, basadas en los diferentes procesos generados en el Alzheimer, tales como los niveles elevados del péptido ß-amiloide, la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción de la homeostasis del Ca-H + y la disfunción de la señalización de la insulina a nivel central.

TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO

El enfoque inmunológico en el tratamiento del Alzheimer involucra la estimulación del sistema inmune (inmunización activa) por medio de la administración de un antígeno, en este caso el ß-amiloide o la administración de anticuerpos contra el ß-amiloide (inmunización pasiva), con la finalidad de aumentar la eliminación del péptido ß-amiloide y prevenir su deposición, ya que se ha sugerido que la acumulación del mismo ejerce un rol importante en la patogénesis del Alzheimer, tal como es sugerido por la hipótesis del péptido ß-amiloide.-"

El desarrollo del tratamiento inmunológico para el Alzheimer comenzó en el año 1996, cuando Solomon y col., (1996 y 1997) demuestran que los anticuerpos monoclonales anti ß-amiloide disuelven los agregados del péptido ß-amiloide y previenen la agregación de los monómeros del mismo en estudios in vitro. Posteriormente, para el año 1999, Schenk y col., trabajando con inmunoterapia activa contra el péptido ß-amiloide sugieren que la misma puede reducir la patología ocasionada por el ß-amiloide en un modelo transgénico del Alzheimer. En los últimos años, la inmunoterapia activa y pasiva diseñada contra el ß-amiloide, a través del empleo de ensayos in vitro y modelos transgénicos del Alzheimer, ha avanzado hasta estudios clínicos en humanos. Wyeth fue el primer laboratorio farmacéutico en llevar a cabo estudios clínicos de una vacuna para el Alzheimer, reconocida con las siglas AN1792, la misma consistía de una forma sintética del péptido ß-amiloide (secuencia1 -42) combinada con una saponina QS-21 como coadyuvante, la cual estimulaba una respuesta inmune de tipo TH1. En enero del año 2002, cuando la vacuna se encontraba en estudios clínicos de fase II, se decidió detener el estudio definitivamente, debido a que se presentó meningoencefalitis en 6% de los pacientes. En la actualidad, existe una intensa investigación en este campo con la finalidad de desarrollar tratamientos inmunológicos activos, seguros y con una eficacia óptima. Encontrar una vacuna ideal contra el ß-amiloide que estimule la respuesta inmune tipo TH2 más que una TH1, al generar una producción de anticuerpos anti ß-amiloide que prevenga o enlentezca el fallo cognitivo observado en el Alzheimer es el reto en esta área. Se piensa que en un futuro, la inmunoterapia contra el péptido ß-amiloide será un tratamiento efectivo para prevenir el Alzheimer. Diseñar una terapia inmunológica con una adecuada reactividad a nivel del Sistema Nervioso Central que permita reconocer y eliminar el ß-amiloide sin ocasionar efectos adversos severos es una línea de investigación activa en este momento.

INHIBICIÓN DE LA ENZIMA NADPH OXIDASA COMO BLANCO TERAPÉUTICO EN EL ALZHEIMER

Tomando en cuenta la alta susceptibilidad de las neuronas colinérgicas al daño oxidativo, considerable atención ha sido enfocada en el rol de los mecanismos inflamatorios en la pérdida neuronal observada en el Alzheimer. La evidencia presente hasta la fecha, indica que los procesos inflamatorios contribuyen a la patología de enfermedades neurodegenerativas, como es el caso del Alzheimer y la enfermedad de Parkinson; así como en el daño isquémico cerebral, trauma cerebral y meningitis. Es bien conocido que la microglía es el principal efector inmune en el cerebro que representa aproximadamente 5-10% del total de las células glíales presentes en el cerebro. La microglia y los astrocitos son fuentes potenciales de especies reactivas de oxígeno. Las enzimas involucradas con estos procesos en estas estructuras celulares son: la nicotinamida adenina dinucléotido fosfato (NADPH) oxidasa, la cadena transportadora de electrones mitocondrial y las enzimas xantina oxidasa, microsomales, ciclooxigenasa-2 y lipooxigenasas. Al respecto, diferentes estudios sugieren que de todas ellas, la enzima NADPH oxidasa de células microglíales es esencial en la producción de especies reactivas de oxígeno inducida por el péptido ß-amiloide. Estudios realizados en cerebros postmortem de pacientes con EA demuestran que la microglía presenta un fenotipo reactivo y que se localiza alrededor de placas seniles.

La reactividad de la microglía se caracteriza por la secreción de citoquinas inflamatorias (TNF-a, interleuquina-1ß, interleuquina-6, prostaglandina E2), ácido quinolínico, activación de la NADPH oxidasa (genera especies reactivas de oxígeno) y de la óxido nítrico sintasa inducible siendo esta última responsable de la síntesis de óxido nítrico glial.

Esta fuerte evidencia de la activación excesiva de la microglía en pacientes con EA, relacionada al incremento en la producción de estrés oxidativo y factores proinflamatorios, han abierto como línea de investigación la evaluación de la posible utilidad terapéutica de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) en esta enfermedad neurodegenerativa. Desafortunadamente, a pesar de los buenos resultados obtenidos en estudios pre-clínicos y en estudios epidemiológicos por el uso de los AINES, los cuales indicaban una asociación entre el uso de AINES y reducción en la incidencia de EA, su eficacia no ha sido demostrada en estudios clínicos en pacientes con Alzheimer. Estos agentes parecen solo actuar contra uno de los tantos factores proinflamatorios estimulados por la sobreactivación microglial, como es el caso de la prostaglandina E2, no obstante recientemente se ha sugerido que varios de los AINES también pueden actuar como agonistas de los PPAR-y (receptores activados de proliferación de los peroxisomas), siendo esta una propiedad antiinflamatoria. Sin embargo, es posible que la inhibición de la actividad de la NADPH oxidasa, presente un mayor efecto anti-inflamatório al bloquear la producción de citoquinas proinflamatorias, óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno; confiriendo entonces un mayor efecto neuroprotector.

ANTAGONISTAS DE LOS CANALES PRODUCIDOS POR LA UNIÓN DEL PÉPTIDO ß-AMILOIDE A LA MEMBRANA PLASMÁTICA CELULAR

El péptido ß-amiloide al unirse a la membrana plasmática, origina un canal que permite la entrada de Ca++ a la célula, desencadenando la activación de diferentes vías de señalización que generan muerte neuronal.

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