Ensayo sobre los Lípidos

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administró a perros una serie de ácidos grasos en los que el grupo metilo terminal se había modificado con un grupo fenilo. Se preveía que estos análogos seguirían unas rutas metabólicas similares a las utilizadas para la oxidación de los ácidos grasos normales. Knoop encontró que cuando el ácido graso administrado tenía una cadena con un número par de carbonos, el producto de degradación final, recuperado en la orina, era ácido fenilacético.

Cuando el ácido graso administrado tenía una cadena con un número impar de carbonos, el producto obtenido era ácido benzoico .

Estos resultados llevaron a Knoop a proponer que los ácidos grasos se oxidan de una forma escalonada, con un ataque inicial en el carbono 3 (el carbono β con respecto al grupo carboxilo). Este ataque liberaría los dos carbonos terminales y el resto de la molécula de ácido graso podría sufrir una nueva oxidación. La liberación de un fragmento de dos carbonos podría producirse en cada paso de la oxidación. Con los análogos, el proceso se repetiría hasta que el ácido restante, fenilacético o benzoico, no pudiera metabolizarse y se excretara en la orina.

El avance importante siguiente se produjo en los años 1940, cuando Luis Leloir y Albert Lehninger demostraron de manera independiente la oxidación de bs ácidos grasos en homogeneizados hepáticos acelulares. Lehninger observó que el ATP era esencial para este proceso, y sugirió que el ATP activa de alguna forma el grupo carboxilo del ácido graso. Trabajando con Eugene Kennedy, Lehninger observó también que el proceso se producía en las mitocondrias y que liberaba fragmentos de dos carbonos que se oxidaban en el ciclo del ácido cítrico. En Munich, Feodor Lynen demostró que la activación dependiente de ATP esterifica el grupo carboxilo del ácido graso con el grupo tíol de la coenzima A, y más tarde se demostró que todos los intermediarios de las reacciones oxidativas posteriores son acil-CoA. Así pues, a mediados de los años 1950 se conocían las líneas básicas de la ruta de oxidación de los ácidos grasos, la ruta consiste en la activación del grupo carboxilo, el transporte a la matriz mitocondrial y la oxidación escalonada de la cadena carbonada, de dos en dos carbonos, desde el extremo que contiene el grupo carboxilo.

Activación de los ácidos grasos y transporte a las mitocondrias

En su mayor parte, los ácidos grasos aparecen en el citosol, ya sea mediante biosíntesis (como se expone más adelante en este capítulo), ya sea a través del transporte de los triacilgliceroles o los ácidos grasos procedentes de los depósitos de grasa del exterior de la célula. Estos ácidos grasos deben transportarse al interior de la matriz mitocondrial para su oxidación. Dado que la membrana interna es impermeable a los ácidos grasos libres de cadena larga y a las acil-CoA, debe intervenir un sistema de transporte específico. Ese sistema de transporte opera en estrecha relación con la activación metabólica necesaria para iniciar la ruta de la β-oxidación. Una serie de acil-CoA ligasas, específicas para los ácidos grasos de cadena corta, cadena media o cadena larga, cataliza la formación de los conjugados tioésteres de acilo con la coenzima A

La ligasa específica para los ácidos de cadena larga es una enzima unida a la membrana, que se encuentra tanto en el retículo endoplásmico como en la membrana mitocondrial externa; las enzimas para las cadenas cortas y las cadenas medias se encuentran fundamentalmente en la matriz mitocondrial. La enzima para las cadenas largas, que es la que tiene la función principal en la iniciación de la oxidación de los ácidos grasos, actúa sobre los ácidos grasos con longitudes de cadena de entre 10 y 20 carbonos; la enzima para las cadenas medias actúa sobre las cadenas de 4 a 12 carbonos, y la enzima para las cadenas cortas tiene una acción preferente sobre el acetato y el propionato. Desde el punto de vista químico, el enlace tioéster de energía elevada de las acil-CoA de cadena larga es idéntico al de la acetil-CoA. Recuérdese que la oxidación del piruvato proporciona la energía necesaria para impulsar la formación de acetil-CoA. Las acil-CoA ligasas utilizan, en cambio, un mecanismo de dos pasos que comporta una degradación de ATP para impulsar la formación endergónica del tioéster. Se produce en primer lugar la activación del grupo carboxilo por el ATP para producir un aci adenilato, con la liberación simultánea de pirofosfato. A continuación, el grupo carboxilo activado es atacado por el grupo tiol de la CoA, con lo que desplaza al AMP y forma el derivado acil-CoA. Los grupos carboxilo de los aminoácidos se activan para la síntesis proteica de una forma muy similar. La activación de los ácidos grasos es fácilmente reversible, debido a que cada acil-CoA, como el propio ATP, es un compuesto de energía elevada. Sin embargo, la dirección de esta reacción en las células es claramente hacia la derecha, debido a la pirofosfatasa activa presente en la mayor parte de las células:

Así pues, la reacción global (suma de las dos reacciones anteriores) va claramente en la dirección de terminación, con un valor neto de ΔG°’ de -33.8 kj/mol. Las acil-CoA se forman en la membrana mitocondrial extema. En consecuencia, deben desplazarse a través de la membrana mitocondrial interna para oxidarse. Este movimiento comporta la transferencia de la porción acilo a un transportador denominado carnitina.