Fisiopatologia Asma, Sepsis y SIRS.

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La disfunción orgánica inducida por la sepsis grave es consecuencia de la alteración del endotelio por: 1º. Incremento de permeabilidad capilar. 2º. Alteración de la adhesión leucocitaria al influir sobre: a) Selectinas o moléculas de adhesión leucocitaria endotelial (ELAM) responsables de la adherencia inicial y diapedesis intravascular de leucocitos; b) Integrinas CD11a/CD18 y CD11b/CD18 responsables de la migración transendotelial de los polimorfonucleares; c) Moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y de adhesión de la célula vascular (VCAM). 3º. Alteración del tono vascular (vasodilatación periférica), como consecuencia de la liberación por las células endoteliales de óxido nítrico, potente vasodilatador que actúa como mediador del shock séptico. 4º. Modificación de la coagulación, favoreciendo el predominio procoagulante y antifibrinolítico (coagulación intravascular diseminada).

Además de la activación celular y secreción de citocinas, la respuesta inflamatoria a la sepsis incluye: 1. Activación de la cadena de proteínas plasmáticas 2. Sistema del complemento: su activación estimula la adhesión y degranulación de los polimorfonucleares con producción de radicales libres. 3. Coagulación: a. Aumento de la expresión del factor tisular (FT) e inicio de la vía extrínseca de la coagulación generando trombina. b. Disminución de sustancias anticoagulantes: como la antitrombina III y proteína C activada. Disminución de la capacidad fibrinolítica por acción directa del TNF e IL-1 al reducir ambos la actividad del activador tisular del plasminógeno (TPA), y estimulando la expresión endotelial del inhibidor 1 del plasminógeno activado (PAI-1) y del inhibidor de la fibrinolisis activado por la trombina (TAFI). 4. Activación de mediadores lipídicos: a. Factor activador de las plaquetas (PAF), potente vasodilatador aunque en el lecho vascular pulmonar, renal y coronario provoca vasoconstricción.

Incrementa la permeabilidad vascular, estimula la adhesividad y la activación plaquetaria, de los neutrófilos y su degranulación con la liberación consiguiente de leucotrienos y producción de superóxido. b. Eicosanoides: prostaglandinas (PGE), tromboxanos (TXA) y leucotrienos. Actúan localmente en diferentes órganos. La PGE2 es un potente vasodilatador TABLA 1 Citocinas Proinflamatorias Antiinflamatorias TNF-α (factor de necrosis IL-1ra (Antagonista del receptor tumoral α) de la IL-1) IL-1 (Interleukina 1) IL-4 (Interleukina 4) IL-2 (Interleukina 2) IL-6 (Interleukina 6) IL-8 (Interleukina 8) IL-10 (Interleukina 10) IL-12 (Interleukina 12) IL-11 (Interleukina 11) IL-18 (Interleukina 18) IL-13 (Interleukina 13) TGF-β (Factor de crecimiento tumoral β) El TXA2 es un potente vasoconstrictor que actúa a nivel pulmonar al mismo tiempo que potencia la agregación plaquetaria y la formación de microtrombos.

Activación de la vía del óxido nítrico (NO). El NO está implicado en la hipotensión y en la depresión miocárdica propia de la sepsis.

Producción de radicales libres (RLO). Se producen por la degranulación de los PMN y por metabolismo de los eicosanoides. Los RLO actúan: a. Causando lesión en la membrana celular por degradación de los lípidos y proteínas (incluyendo el ADN). b. Produciendo alteraciones en la deformabilidad eritrocitaria perjudicando a la circulación y aumentando los déficit titulares de perfusión. c. Induciendo un aumento de la permeabilidad del endotelio que contribuye al edema.

En definitiva, las principales modificaciones fisiopatológicas que se producen en la sepsis son:

1ª Un estado de vasodilatación persistente; 2º Incremento en la permeabilidad de los capilares sistémicos; 3º Desarrollo progresivo de disfunción miocárdica; 4º Cambio en el transporte, extracción y utilización del oxígeno a nivel tisular y 5º Alteración de la coagulación en un sentido marcadamente procoagulante.

La respuesta frente a una infección grave es variable dependiendo de diferentes factores. Se han identificado polimorfismos genéticos, variantes alélicas, que pueden explicar la susceptibilidad a las infecciones y la importante variabilidad interpersonal en la respuesta ante infecciones similares. Entre los polimorfismos genéticos de moléculas y receptores encargados de reconocer la endotoxina se describen: 1- Los polimorfismos de la proteína ligadora del polisacárido, que incrementan el riesgo de sepsis, sin afectar a la mortalidad11. 2- Los polimorfismos del receptor CD14, concretamente los portadores del genotipo TT de este polimorfismo, presentan una mortalidad significativamente superior. 3- Entre los polimorfismos genéticos de citocinas proinflamatorias destacan: 1º. Polimorfismos del factor de necrosis tumoral, con resultados contradictorios en cuanto a la repercusión sobre el pronóstico de los pacientes con sepsis. 2º. Polimorfismos de la familia de la interleucina 1, con riesgo de fallecer significativamente superior para pacientes homocigóticos para el alelo RN2. 3º. Polimorfismos de la interleucina 6, con mortalidad significativamente inferior en pacientes quirúrgicos, en sujetos homocigotos GG12.

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Fisiopatologia del SIRS

El endotelio es el principal órgano de choque en el SRIS, su afección inicial provoca una serie de eventos que no sólo mantienen el proceso inflamatorio, sino que lo multiplican.

El evento fisiopatológico crucial para que se desencadene el SRIS es la lesión de los tejidos; ésta puede ser mecánica, calórica, por lesiones celulares provocados por hipoxia-reperfusión y por los radicales libres.

La infección y la endotoxemia provocan una cascada de respuesta tanto local como sistémica. Este tipo de eventos inician la liberación de citoquinas. La activación del factor nuclear Kappa-Beta (FN-kB) en la sepsis es mediado por la acción sobre receptores de membrana de citocinas pro-inflamatorias sintetizadas por macrófagos activados, radicales libres (isquemia-reperfusión), virus, proteínas bacterianas, lipopolisacáridos y linfocitos T.

Una vez que son estimulados los receptores de membrana proinflamatorios, éstos activan diferentes proteincinasas citoplasmáticas que fosforilan y degradan al inhibidor del Factor Nuclear-kB alfa (iFN-kB alfa).

Una vez libre, el heterodímero que conforma el FN-kB se trasloca al núcleo en donde se une a la región promotora de los genes que median la síntesis de las diferentes citocinas y moléculas involucradas en el SRIS.

En esta fase, la síntesis de novo de citocinas