Inflamasoma: un objetivo prometedor en el ictus isquémico

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Efectos de NLRP3 inflammasome en la patogénesis del accidente cerebrovascular isquémico

En los últimos años, la acumulación de pruebas ha proporcionado la idea de que el NLRP3 inflammasome puede desempeñar un papel importante en la detección de daño celular y la mediación de las respuestas inflamatorias en el accidente cerebrovascular isquémico. Las vías de señalización inflammasómicas pueden actuar como mediadores clave en la inflamación postisquémica y en las respuestas inmunitarias. Las anormalidades de la estructura, expresión y activación de NLRP3 inflammasome, puede mediar en las respuestas inflamatorias y, a continuación, afectan el desarrollo y la progresión del accidente cerebrovascular isquémico.

La expresión y distribución de NLRP3 inflammasome en el cerebro

Estudios anteriores demostraron NLRP3 se expresó principalmente en los órganos inmunes y las células inmunes. Recientemente, se ha encontrado que se expresa también en el sistema nervioso central. Gustin et al. Observaron que NLRP3, ASC y caspasa-1 se expresaron en microglia, similares a los macrófagos derivados de la médula ósea que se utilizaron como control. Sin embargo, ni NLRP3 ni ASC se pudo detectar en astrocitos, lo que indica que la microglia podría ser competente para formar un funcional NLRP3 inflammasome. Además, en un modelo de ratón de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), Yang et al. Demostraron que NLRP3 se expresó en microglia y células endoteliales pero no en neuronas, lo que sugiere que las células microgliales y endoteliales son los principales recursos de NLRP3 en regiones vulnerables a insulto isquémico. En contraste, Fann et al. Descubrieron que los niveles de NLRP3 proteínas inflammasome, y IL-1b e IL-18 fueron elevados en las neuronas corticales primarias en condiciones de privación de oxígeno-glucosa (OGD). En conjunto, podemos ver la expresión específica y la distribución de NLRP3 inflammasome en el cerebro todavía ha llegado a una conclusión, pero todas las pruebas sugieren que NLRP3 inflammasome desempeña un papel esencial en la patogénesis del accidente cerebrovascular isquémico. Las causas de las diferencias no son claras. Los diferentes modelos de isquemia, las duraciones de los insultos isquémicos y las diferentes intervenciones ofrecidas como posibles explicaciones. Curiosamente, Zhang el al. Mostró que las expresiones de NLRP3, ASC y caspasa-1 eran abundantes en la pared de los aneurismas cerebrales humanos y estaban sobreexpresadas en el tejido aneurismático roto en comparación con los aneurismas sin ruptura, indicando además que el inflammasoma de NLRP3 está comúnmente involucrado en el desarrollo de Enfermedades vasculares.

NLRP3 inflammasome actividad en accidente cerebrovascular isquémico

El inflammasome NLRP3 ha surgido como un mediador clave en la inflamación post isquémica, que puede provocar una cascada de respuestas inflamatorias y conducir a la muerte celular eventualmente. En 2013, Fann et al. Encontró que la NLRP3 inflammasomes fueron activados con un aumento de los niveles de NLRP3, ASC, caspasa-1, y tanto IL-1b e IL-18 en el ratón neuronas corticales primarias in vitro e in vivo en condiciones isquémicas. El tratamiento con inhibidor de la caspasa-1 protegió la muerte de las células neuronales y el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIg) protegió las neuronas en los modelos experimentales de accidente cerebrovascular mediante un mecanismo que implicaba la supresión de la actividad del inflammasoma de NLRP3. En 2014, descubrieron por primera vez que la restricción dietética en forma de ayuno intermitente puede atenuar los niveles de expresión inducidos por el accidente cerebrovascular isquémico de las proteínas inflammasómicas de NLRP3, junto con una correspondiente regulación negativa de IL-1b, IL-18 y proapoptóticos protein- Caspasa-3 escindida. De forma consistente, otro estudio experimental indicó que los ratones NLRP3 - / - habían reducido el volumen de infarto, la formación de edema y la permeabilidad de la BBB preservada en un modelo de ratones MCAO. Estos estudios animales apoyan una mayor actividad de la NLRP3 inflammasome durante el accidente cerebrovascular isquémico, que puede desempeñar un papel crucial en la detección de daño celular y la mediación de la muerte celular neuronal. Además, la NLRP3 inflammasome componentes y la IL-1b y la IL-18 fueron También elevada en muestras de tejido cerebral postmortem de pacientes con accidente cerebrovascular. El análisis inmunohistoquímico confirmó además un nivel más alto de caspasa 1 segmentada en tejidos cerebrales ipsilaterales de pacientes con ictus en comparación con pacientes de control. Recientemente, en una cohorte de 522 pacientes con artritis reumatoide (RA) establecida, los investigadores observaron que los pacientes que portaban el alelo NLRP3-Q705K tenían un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio (TIA) pero no de infarto de miocardio (MI) Angina pectoris, con un seguimiento prospectivo a los 6 años [44], lo que sugiere que el NLRP3 inflammasome está relacionado con las respuestas inmunes, que tiene un papel importante en la enfermedad vascular cerebral, pero no la enfermedad cardiovascular. Recientemente, en una cohorte de 522 pacientes con artritis reumatoide (RA) establecida, los investigadores observaron que los pacientes que portaban el alelo NLRP3-Q705K tenían un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio (TIA) pero no de infarto de miocardio (MI) Angina pectoris, con un seguimiento prospectivo a los 6 años [44], lo que sugiere que el NLRP3 inflammasome está relacionado con las respuestas inmunes, que tiene un papel importante en la enfermedad vascular cerebral, pero no la enfermedad cardiovascular. La imagen de la activación de inflammasomas en el accidente cerebrovascular isquémico es más complicada y espera confirmación adicional. Puede estar profundamente influenciado por diferentes inflammasomas a diferentes niveles a medida que se desarrolla la isquemia cerebral. Hasta el momento, nuestra comprensión sobre el mecanismo que dirige NLRP3 inflammasome activación en el accidente cerebrovascular isquémico es rudimentario. Varios estudios han demostrado que en estos tres modelos, el eflujo de potasio, la liberación de ROS y el daño lisosomal están interconectados y correlacionados con la activación del inflammasoma NLRP3 en el ictus isquémico. Durante el progreso de la isquemia cerebral, una serie de bombas Na + / K + ATPasa se deterioran debido a una disminución de la producción de ATP, lo que provocará un rápido deterioro de los gradientes iónicos, dando como resultado un aumento de