La genética molecular y la genómica funcional.

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Entonces, la reducción en el señalamiento por insulina/IGF aumenta la longevidad.Además de su impacto en IGF-I junto con la GH influye en el metabolismo somático al inducir la lipólisis del adipocito. En los roedores como en los humanos, los niveles de GH e IGF-I se reducen con la edad. La suplementación por corto tiempo de GH en adultos restaura, algunos aspectos de composición del cuerpo y cognición. Por lo que, la retirada de GH e IGF-I se sugiere es la causa de la senescencia más que una condición que retarda el envejecimiento.12

McCay C. señala que las enfermedades humanas que resultan en la sobreproducción o reducción de GH e IGF-I en plasma, o una de las dos, puede ser informativa para desarrollar terapias que previenen enfermedades relacionadas con la edad. Años atrás era difícil aumentar la longevidad sin tener efectos secundarios, de hecho, la deficiencia en humanos de GH lleva a la reducción de la esperanza de vida y se asocia con un aumento en la masa de grasa, reducción en la masa de hueso y músculo, problemas del comportamiento, prevalencia incrementada de hipertensión, resistencia a la insulina y arteroesclerosis prematura. 12

La evolución ha favorecido un sistema universal regulador que coordina la respuesta al medio ambiente. La identificación de genes que dirigen los mecanismos implicados en las defensas naturales de respuesta al medio adverso y controlan la longevidad. Sinclair y Guarente han estudiado un gen denominado Sir2, cuyas variantes se encuentran en diversos organismos, desde la levadura hasta los humanos, y han observado que copias extra de este gen elevan la longevidad en seres vivos tan diversos como la levadura S. cerevisiae, el nematodo C. elegans, la mosca Drosophila y ratones.

En el año 2000, Leonard Guarante descubrió que la dieta baja en calorías producía la activación de la transcripción de un gen denominado Sir2, con capacidad para retrasar el envejecimiento. Este gen, que codifica la proteína SIR2, denominada sirtuina, se encontraba en mayor concentración en la mosca Drosophila cuando ésta se sometía a un menor aporte calórico en su dieta, demostrándose con esto que la proteína SIR2 desempeñaba un papel central en el ciclo metabólico celular.

Blander G. afirma que las Sirtuinas son enzimas que cumplen funciones como el silenciamiento génico y regulación metabólica, las cuales son claves en la promoción de la salud y longevidad de muchos organismos. Las sirtuinas catalizan la desacetilación de proteínas acetiladas en residuosde lisina utilizando como segundo sustrato al NAD (Dinucleótido de Nicotinamida y Adenina), dando como productos a proteínas desacetiladas. En mamíferos se expresan siete isotipos de sirtuinas (SIRT1-SIRT7) con diferentes localizaciones a nivel celular y distintos sutratos proteicos.14

La SIRT1 es una de las principales enzimas, participa de manera central en vías que mantienen la homeostasis del metabolismo energético tanto a nivel celular como sitemico. Entre algunos de los procesos que modula la proteína se encuentran el metabolismo hepático de lípidos, glicolisis, gluconeogénesis, secreción de la insulina y acumulación de grasa en el tejido adiposo. Algunos de los miembros de la familia de factores de transcripción FOXO(Forkhead-Obox) reguladores claves del metabolismo de lípidos, resistencia al estrés y apoptosis, son sustrato de SIRT1, la cual lo desacetila.14

A finales del siglo pasado se descubrió que la sobreexpresión de Sir2, la primera sirtuina descrita, incrementaba la esperanza de vida replicativa en la levadura S. cerevisiae, mosca de la fruta D. melanogaster y el gusano C. elegans., regula varios procesos en mamíferos como la muerte celular, la autofagia, la reparación de ADN, los ritmos circadianos, el cáncer, el metabolismo, los procesos inflamatorios y la neurodegeneración, regula el ciclo y la diferenciación celular.14

De acuerdo con Huang afirma que las SIRT3, SIRT4 y SIRT5 se encuentran en la mitocondria. SIRT3 desacetila proteínas mitocondriales y se ha vinculado con la longevidad humana. La SIRT4 regula la secreción de insulina y el metabolismo de glucosa y aminoácidos, regulaba silenciamiento de los genes próximos a telómeros , inhibían transcripción y ayudaban a mantener la estabilidad genómica. Mientras que SIRT5 participa en el ciclo de la urea, la SIRT6, juega un papel importante en la regulación de la respuesta inmune y en la homeostasis de glucosa. Lo poco que se sabe de SIRT7 es que se localiza en el nucleolo donde regula la expresión de genes ribosomales. 15

La dieta hipocalórica promueve efectos sobre la frecuencia de la glucolisis. Así, en condiciones de alimentación ad libitum la glucolisis es continua, mientras que en casos de dieta hipocalórica, la glucolisis es discontinua operando solo postprandialmente. En el caso de alimentación ad libitum la continua glucolisis tiende a disminuir la disponibilidad de NAD y al acúmulo de NADH, mientras que en el caso de ayuno inducido por la dieta hipocalórica disminuye la demanda glucolítica de NAD y aumenta la oxidación del NADH. En caso de dieta restringida, al ser menor la fuente carbonada (glucosa) que se transfiere hacia la glucolisis, se consume menos NAD y como resultado «sobra» el suficiente NAD necesario para activar a las sirtuinas, que al desacetilar las proteínas histonas y no histonas, favorecen, como consecuencia, la longevidad.

Por otro lado, cuando las células se someten a restricción calórica, existe otra vía que mantiene elevados los niveles de NAD. Una señal activa al gen Nampt, eleva la concentración de NAD, y la mayor concentración celular de NAD intensifica la actividad reguladora transcripcional del dominio catalítico de SIRT1

El acumulo del NAD en el interior de las mitocondrias ejerce un efecto posterior y es el de aumentar la actividad de otras dos proteínas mitocondriales producidas por los genes SIRT3 y SIRT4. El efecto combinado de todos estos procesos hace que las mitocondrias se robustezcan y aumenten su producción de energía, lo que conlleva un retraso en el envejecimiento celular. Resumiendo, la dieta baja en calorías eleva las concentraciones de Nampt, NAD, SIRT3 y SIRT4, y todo junto hace que la célula vida más y con más energía.

Una vía inducida en levadura por la dieta hipocalórica es la respiración, la forma que tiene la mitocondria de generar energía mediante la producción de NAD+ a partir del NADH. De aquí se deduce que elevando el cociente NAD+ /NADH se ejerce una profunda influencia en la actividad de Sir2.El PGC-1α actúa como mediador intracelular durante la biogénesis mitocondrial inducida por factores hormonales. La regulación, dependiente de SIRT1 de este coactivador del receptor