MUERTE CELULAR (APOPTOSIS)

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- En las células de mamífero, muchas señales de muerte celular inducen apoptosis como resultado de daños de las mitocondrias, resultando en la liberación de citocromo c y otras moléculas proapoptóticas como Smac/Diablo, del espacio intermembrana.

- Los miembros de la familia Bcl-2 actúan en la membrana mitocondrial externa, regulan la integridad de la mitocondria.

- La liberación del citocromo c de la mitocondria desencadena la formación de complejos (apoptosomas) que contienen Apaf-1 y caspasa-9, en los que se activa la caspasa-9.

- A continuación, la caspasa-9 activa a otras caspasas, como la caspasa-3, mediante escisión proteolítica.

- LAS MOLÉCULAS SMAC/DIABLO ESTIMULAN LA MUERTE CELULAR INTERFIRIENDO EN LA ACCIÓN DE LOS IAPS, QUE SON INHIBIDORES DE LAS CASPASAS.

- MECANISMO DE MUERTE CELULAR VÍA APOPTOSIS.

MECANISMO DE MUERTE CELULAR VÍA APOPTOSIS

Estos mecanismos fisiológicos de muerte son empleados por los organismos multicelulares durante el desarrollo, la morfogénesis y en el mantenimiento de la homeostasis tisular en el organismo adulto, así como para controlar el número de células y eliminar células infectadas, mutadas o dañadas.

Durante la división y diferenciación se genera un número excesivo de células que hay que eliminar.

*Una apoptosis incompleta puede dar lugar a estructuras anormales.

La interleucina - 10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante ß (FCT-ß) inhiben la inflamación.

ETAPAS DE LA APOPTOSIS

ETAPA EFECTORA O DE DETERMINACIÓN

ETAPA DE EJECUCIÓN O DEGRADATIVA

ETAPA DE LIMPIEZA O ELIMINACIÓN

La célula reacciona ante un estímulo iniciando el proceso de apoptosis.

Alteraciones que desencadenan la muerte celular.

Se eliminan los cuerpos apoptóticos.

PROCESO DE APOPTOSIS

- El ADN cromosómico se fragmenta como resultado de la ruptura entre nucleosomas.

- La cromatina se condensa

- El núcleo se rompe en pequeños trozos

- La célula se encoge y se rompe en fragmentos rodeados de membrana denominados cuerpos apoptóticos.

APOPTOSOMA

- Apoptosoma → Se iniciará un programa de muerte celular interno si el daño irreparable se ha extendido a los componentes celulares o al ADN.

- Bax: proteína proapoptósica, se induce y se inserta en la membrana mitocondrial para formar un canal que permite que el citocromo c salga de la mitocondria y en el citoplasma, desencadene la formación del apoptosoma, un complejo de proteínas grande que también requiere ATP para su formación.

- Para formar este complejo, el citocromo c citoplásmico activa a la proteína adaptadora Apaf-1 que activará a la caspasa 9 de la cascada proteolítica de las caspasas que escindirá y destruirá las proteínas celulares y el ADN para acabar causando la muerte celular por apoptosis.

Se provoca por daños a la mitocondria que libera el citocromo c al citosol.

- Bax una proteína proapoptosica se inserta en la membrana mitocondrial y forma un canal para que salga el citocromo c.

- Cuando el citocromo c está en el citoplasma, se forma el apoptosoma (complejo de proteinas).

- El citocromo c activa a la proteina adaptadora Apaf-1

- Apaf-1 activa la caspasa 9 que crea una cascada. Destruye las proteinas y el ADN causando muerte celular.

- Las Smac/diablo estimulan la muerte celular interfiriendo con la IAPS que son inhibidores de las caspasas.

- La familia Bcl-2 induce la liberación del citocromo c.

RECEPTORES DE MUERTE

- Pertenecen a la superfamilia del gen del receptor del factor de necrosis tumoral (RFNT).

- Inician la apoptosis cuando reciben señales externas.

- Cada miembro de esta familia reconoce ligandos específicos.

- No todos los miembros de la familia del FNT inician la muerte celular, los que no la inician, poseen una secuencia citoplásmica homóloga denominada el “dominio de muerte” (DM).

- Las moléculas adaptadoras como la DMAF (dominio de muerte asociado a Fas) y DDAR (dominio de muerte asociado al RFNT) contienen tales DM e interaccionan con los receptores de muerte para transmitir la señal apoptósica para la maquinaria de muerte, mediante la activación de la caspasa 8 o la 10.

Se da por células cancerosas o infectadas por un virus.

- El receptor de la superficie celular (Fas) está constituido por 3 cadenas polipeptídicas

- Las porciones citoplásmaticas de los receptores se unen a los adaptadores.

- Las moléculas adaptadoras se unen a la caspasa 8 y se activa por ruptura.

- Esta ruptura activa a las caspasas posteriores y rompe a Bid (familia Bcl-2) que induce a la apoptosis.

- Bid libera al citocromo c al citosol activando la caspasa 9, que induce aún más la cascada la cascada de caspasas.

PROTEÍNA P53

- La proteína p53 supresora de tumores (gen p53) detiene el ciclo celular y estimula la apoptosis.

- La p53 se une a un elemento de respuesta dentro del promotor del gen de la proteína proapoptósica Bax que desencadena la muerte celular programada.

VÍAS ALTERNATIVAS DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA

- Autofagia: Representa un mecanismo de recambio gradual de los componentes celulares basado en la captación de proteínas u orgánulos por vesículas (autogosomas) que se fusionan con los lisosomas.

*La