PENICILINAS, CEFALOSPORINAS Y OTROS ANTIBIÓTICOS LACTÁMICOS

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Todas las bacterias poseen varias unidades de este tipo; por ejemplo, S. aureus tiene cuatro PBP, en tanto que Escherichia coli posee por lo menos siete. La afinidad de las PBP por diferentes antibióticos lactámicos β varía, aunque al final las interacciones se tornan covalentes.

El mayor peso emolecular de PBP de E. coli (PBP 1a y 1b) incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de peptidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las necesarias para conservar la forma bacilar del microorganismo y para la formación de tabiques en la fase divisoria. La inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las actividades de otras PBP puede generar lisis más tardía (PBP 2) o la producción de formas fi lamentosas largas del microorganismo (PBP 3).

La letalidad de la penicilina para bacterias parece comprender mecanismos tanto líticos como no líticos. La alteración del equilibrio entre unión de peptidoglucano mediado por PBP y actividad de hidrolasa de mureína, por la penicilina, culmina en autólisis. La destrucción no lítica por penicilina puede comprender proteínas parecidas a bolina en la membrana bacteriana que colapsan el potencial de membrana (Bayles, 2000).

Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) contienen las proteínas fijadoras de penicilina, pero los antibióticos lactámicos β no destruyen o ni siquiera inhiben a todas las bacterias, y operan diversos mecanismos de resistencia de los patógenos a tales medicamentos. El microorganismo puede mostrar resistencia intrínseca por diferencias estructurales en las PBP que son los objetivos o blanco de tales fármacos. Aún más, es posible que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo mencionado por la generación de PBP de alto peso molecular, con menor afinidad por el antibiótico. Los antibióticos lactámicos β inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la cual debe disminuir la afinidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que el microorganismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor afinidad por tales antibióticos se adquieren por recombinación homóloga entre los genes de PBP en diferentes especies bacterianas.

Cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resistentes a penicilina muestran menor afinidad por los antibióticos lactámicos β , a causa de recombinación homóloga entre las cepas o especies. En cambio, las cepas con gran resistencia a las cefalosporinas de tercera generación contienen alteraciones sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado que las demás PBP tienen muy baja afi nidad inherente por los fármacos de esa generación. La resistencia de Streptococcus sanguis a la penicilina y otros estreptococos viridans surgió a causa de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de S. pneumoniae.

S. aureus resistente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adicional de alto peso molecular (a través de un transposón de un microorganismo desconocido) con una bajísima afinidad por todos los antibióticos lactámicos β . También se encuentra el gen (MecA) que codifica esta PBP nueva en la resistencia de los estafilococos coagulasa negativos a la penicilina y es la que explica tal situación. Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos lactámicos β son causados por la incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción. En bacterias grampositivas, el polímero peptidoglucano está muy cerca de la superficie del microorganismo patógeno. Ciertas bacterias grampositivas poseen cápsulas de polisacáridos que se encuentran por fuera de la pared celular, pero estas estructuras no constituyen una barrera para la difusión de los lactámicos β ; las pequeñas moléculas de antibiótico lactámico β penetran fácilmente hasta la capa externa de la membrana citoplásmica y las PBP, donde se llevan a cabo las últimas fases de la síntesis de peptidoglucano. La situación es diferente en el caso de las bacterias gramnegativas. Su estructura superficial es más compleja y la membrana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula. La membrana externa actúa como una barrera impenetrable para algunos antibióticos.

Otros factores que inciden en la actividad de los antibióticos lactámicos β.

El número de bacterias (población bacteriana) y la duración de la infección infl uyen en la actividad de los antibióticos lactámicos β. Los fármacos pueden tener una potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba contra números pequeños de bacterias, que cuando se les prueba contra una cifra importante en un cultivo denso. Intervienen muchos factores, entre ellos la concentración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en una gran población de ellos; la cantidad de lactamasa β producida y la fase de crecimiento en el cultivo. Los antibióticos de esta categoría muestran mayor actividad contra bacterias en la fase logarítmica de proliferación y tienen poco efecto en los microorganismos patógenos en la fase estacionaria, momento en que no se necesita sintetizar componentes de la pared bacteriana. La presencia de proteínas y otros constituyentes del pus, el pH bajo o la reducida presión de oxígeno no disminuyen en grado apreciable la capacidad de los antibióticos lactámicos β para destruir bacterias. Aun así, los patógenos que sobreviven en el interior de células viables del hospedador quedan protegidos de la acción de los antibióticos mencionados.

Clasifi cación de las penicilinas y resumen de sus propiedades farmacológicas

Es útil clasifi car las penicilinas según su espectro de actividad antimicrobiana.

1. La penicilina G y su congénere cercano, penicilina V,son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos grampositivos, pero son hidrolizadas fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son inefi caces contra casi todas las cepas de S. aureus.

2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina [suspendida en Estados Unidos], nafcilina, oxacilina, cloxacilina [que ya no se expende en Estados Unidos] y dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G, pero son efi caces contra S. aureus productor de penicilinasa y S. epidermidis no resistentes a meticilina.

3. Ampicilina, amoxicilina y otras constituyen un grupo de penicilinas cuya actividad antimicrobiana