Papel de la vitamina D en la prevencion y tratamiento del cancer

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Efectos antiinflamatorios

Inflamación crónica, desencadenada por una variedad de estímulos como lesiones, infecciones, carcinógenos, enfermedad autoinmune, el desarrollo de tumores, factores hormonales, y así adelante, ha sido reconocido como un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer. La inflamación relacionada con el cáncer se caracteriza por la presencia de células inflamatorias en el sitio del tumor y sobreexpresión de mediadores inflamatorios tales como citoquinas, quimiocinas, prostaglandinas (PG) y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en el tejido tumoral.

Muchos de estos mediadores pro inflamatorios activan los interruptores angiogénicos generalmente bajo el control del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de ese modo promueve la progresión del tumor, metástasis e invasión. Los estudios epidemiológicos muestran una disminución en el riesgo de desarrollar varios cánceres asociados con la ingesta de antioxidantes y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Una investigación reciente sugiere que el calcitriol exhibe acciones antiinflamatorias que pueden contribuir a sus beneficios efectos en varios cánceres además de las otras acciones antiproliferativas discutidas

anteriormente. Usamos cDNA microarrays para descubrir las vías moleculares que medían los efectos anticancerígenos del calcitriol en las células de CaP. Los resultados muestran que la regulación de Calcitriol de la expresión génica conduce a la inhibición de la síntesis y las acciones biológicas de prostaglandinas (PG), señalización de cinasa activada por estrés y producción de pro inflamatorio citocinas. El calcitriol también suprime la activación y señalización de NFkB, un factor de transcripción que regula la expresión de los genes implicados en la inflamación y las respuestas inmunes y la proliferación celular y se cree que juegan un papel clave en el proceso que conduce desde la inflamación a los carcinógenesis.

Regulación del metabolismo y la señalización de la prostaglandina

En múltiples líneas celulares de PCa, así como en células epiteliales prostáticas primarias establecidas a partir de muestras de prostatectomía, el calcitriol disminuye los niveles de ARNm y proteína de ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima responsable de la síntesis de PG, y aumenta la expresión de 15-hyroxyprostaglandin deshidrogenasa (15-PGDH), la enzima que inicia el catabolismo de PG. Como resultado, el calcitriol disminuye los niveles de biología PG activas en estas celdas. Además, el calcitriol disminuye la expresión de EP y FP Receptores de PG y por lo tanto atenúan las respuestas funcionales mediadas por PG que incluyen estimulación del crecimiento celular. Por lo tanto, reducción en los niveles de PGs biológicamente activos e inhibición de la señalización de PG a través de sus receptores por calcitriol resulta en supresión de los estímulos proliferativos y angiogénicos proporcionados por PGs. Combinaciones de Calcitriol con NSAIDs causan una mejora sinérgica de la inhibición de la célula PCa proliferación, lo que sugiere que esta combinación de medicamentos podría tener utilidad clínica en Terapia de la CaP.

Inducción de proteína quinasa fosfatasa-5 activada por mitógeno (MKP5) e inhibición de señalización de quinasa activada por estrés.

El análisis de microarrays de ADNc en células epiteliales prostáticas humanas normales reveló una novela gen sensible a calcitriol, MKP5, también conocido como DUSP10, un miembro de la doble especificidad Familia de enzimas MKP que se defosforilan y, por lo tanto, inactivan, mitotácticamente activadas proteína quinasas (MAPK). MKP5 defosforila específicamente p38 MAPK y la proteína quinasa activada por estrés JNK, lo que lleva a su inactivación. Calcitriol aumenta la transcripción de MKP5 mediante la activación de VDR y su unión a una vitamina D, elemento de respuesta (VDRE) en el promotor MKP5. El aumento mediado por Calcitriol en MKP5 provoca la desfosforilación e inactivación de la p38 inducida por el estrés quinasa, lo que resulta en una disminución en la producción de citoquinas pro inflamatorias que mantener y amplificar la respuesta inflamatoria, como la interleucina-6 (IL-6). IL-6 estimula el crecimiento y progresión de PCa68 e IL-6 sintetizados en tejido adiposo periprostático recientemente se ha demostrado que el tejido modula la agresividad del CaP. Regulación al alza de Calcitriol de MKP5 se ve en células primarias derivadas del epitelio prostático normal y adenocarcinoma localizado primario, pero no en las líneas celulares establecidas derivadas del CaP metastásico, lo que sugiere que la pérdida de MKP5 podría ocurrir durante la progresión del CaP, como resultado de una presión selectiva para eliminar el supresor tumoral actividad de MKP5 y / o calcitriol.

Inhibición de la activación y señalización de NFkB

NFkB comprende una familia de factores de transcripción inducibles ubicuamente presentes en las células que son reguladores importantes de la respuesta inmune innata y la inflamación. En el estado basal, la mayoría de los dímeros NFkB están unidos a proteínas inhibidoras específicas llamadas IkB y las señales proinflamatorias activan NFkB principalmente a través de IkB quinasa (IKK) dependiente fosforilación y degradación de las proteínas IkB inhibitorias. NFkB libre luego se transloca al núcleo y activa la transcripción de pro inflamatorio citoquinas, quimiocinas y factores antiapoptóticos. En contraste con las células normales, muchas células malignas tienen niveles aumentados de NFkB. Calcitriol activo directamente modula la actividad de NFkB basal e inducida por citoquinas en muchas células, incluida la humana linfocitos, fibroblastos, y monocitos de sangre periférica. Una reducción en los niveles de la proteína IkB inhibidora de NFkB se ha informado en ratones que carecen de la VDR. La adición de un antagonista de VDR a las células de cáncer de colon regula positivamente la actividad de NFkB al disminuir los niveles de IkB, lo que sugiere que los ligandos de VDR suprimen la activación de NFkB. El calcitriol disminuye la producción de angiogénicos y proinflamatorios citocina IL-8 en líneas de células epiteliales de próstata humana normal inmortalizada y establecería íneas celulares de CaP inhibiendo la translocación nuclear de la subunidad NFkB y subsecuente estimulación transcripcional del objetivo downstream NFkB IL-8. Por lo tanto, el calcitriol podría retrasar la progresión del CaP al suprimir la expresión de factores angiogénicos y proinflamatorios tales como VEGF e IL-8. Además, Calcitriol