ANESTÉSICOS LOCALES Seminario II Farmacología I

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La hidrofobia de un AL afecta a la facilidad con la que el fármaco pasa por las membranas de las células nerviosas y alcanza la diana, que es el lado citoplásmico del canal de sodio dependiente de voltaje.

A medida que los compuestos de una serie son más hidrófobos, aumenta su permeabilidad en la membrana y se concentran más en ella. A partir de un determinado grado de hidrofobia esta relación se invierte, y si sigue aumentando la hidrofobia, baja la permeabilidad, las moléculas que son muy hidrófobas se reparten tanto en la membrana celular que se quedan ahí. Para que un AL sea eficaz, debe repartirse en la membrana, difundirse a su través y por último disociarse de ella y pasar al citoplasma; los compuestos con más probabilidad de actuar de esta manera presentan una hidrofobia moderada.

El sitio de unión de los Al en el canal de sodio contiene también residuos hidrofos, los fármacos más hidrófobos se unen de forma más intensa al sitio diana, lo cual aumenta la potencia del fármaco. Los AL con hidrofobia moderada son los más eficaces en el ámbito clínico. Los fármacos demasiado hidrófobos tienen una solubilidad limitada en el entorno acuoso que hay alrededor de un nervio.

Grupo Amino

El grupo amino de una molécula de AL puede estar tanto en forma protonada (con carga positiva) Como en forma desprotonada (neutra) o básica.

La pKa es el pH al que las concentraciones de una base y de su acido conjugado son iguales. Los AL son bases débiles; los valores de su pKa oscilan entre 8 y 10. A medida que aumenta la pKa de un fármaco y a un pH fisiológico, hay más moléculas en la solución en la forma protonada.

Las formas neutras de los AL atraviesan las membranas con mayor facilidad que las formas con carga positiva. Las bases moderadamente hidrófobas son tan eficaces como AL a un pH fisiológico, una parte importante de las moléculas de bases débiles están en la forma neutra, las cuales, por su hidrofobia moderada, pueden atravesar con rapidez membranas y entrar en las células nerviosas. Sorprendentemente, la vía principal por la que los protones alcanzan los AL es a través del poro del canal de sodio. A medida que el pH extracelular se vuelve más ácido hay una mayor probabilidad de que el fármaco pase a la forma protonada en su sitio de unión del canal. Una vez protonado, el fármaco se disocia mucho más lentamente del canal.

Algunos fármacos no ionizables, como la benzocaína, son neutros siempre, pero aun asi son capaces de bloquear los canales de sodio. No obstante, con estos fármacos el bloqueo es débil, se puede revertir rápidamente y no depende del pH extracelular.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales deben pasar por las vainas del nervio (epineuro, perineuro y endoneuro) que representan las mismas barreras para la permeación que las membranas de las células nerviosas. Los anestésicos locales se inyectan fuera del epineuro para no causar lesiones mecánicas con la aguja en el nervio. La barrera más importante para la penetración del AL en el nervio es el perineuro y estos fármacos no solo afectan a los nociceptores, sino a otras fibras nerviosas eferentes, somáticas y autónomas. Todas estas fibras pueden estar contenidas en un nervio periférico, y la conducción en todas las fibras puede bloquearse mediante AL.

En general, las regiones más proximales del cuerpo (los hombros, los muslos) están inervadas por axones que discurren más o menos por la superficie de los nervios periféricos, mientras que las regiones más distales (manos y pies) están inervadas por axones que discurren más cerca del núcleo del nervio. Por lo que debemos tomar en cuenta que los axones que inervan las áreas más proximales son los que alcanza primero el AL por consiguiente, en la progresión anatómica del bloqueo funcional, las áreas proximales se adormecen antes que las distales.

El orden general en el que se van produciendo los déficit funcionales es el siguiente:

- Primer dolor

- segundo dolor

- Temperatura

- Tacto

- cinestesia (presión, posición o elasticidad)

- Tono del musculo esquelético

- Tensión voluntaria

A este fenómeno se le denomina bloqueo funcional diferencial

Como el funcionamiento motor suele ser la última capacidad en perderse, es posible que algunos AL bloqueen la nocicepción con relativamente poco efecto sobre la transmisión motora la concentración necesaria para bloquear impulsos sensitivos sin inducir un gran bloqueo motor difiere entre los distintos agentes ejemplo la lidocaína difícilmente bloquea las fibras A sigma sin bloquear también por el contrario la bupivacaina epidural puede conseguir un bloqueo sensitivo a concentraciones bajas sin un gran bloqueo motor.

Canal de Na dependiente de voltaje los AL evitan la transmisión De impulsos mediante bloqueo de los canales de Na individuales en las membranas neuronales. El canal de Na puede adoptar tres estados de conformación: abierto, inactivado y en reposo. El potencial de las membranas neuronales en reposo va de -60 mV a -70 mV; a este potencial, los canales están en equilibrio entre el estado de reposo (la mayoría) y el estado inactivado (una minoría). Transcurridos unos milisegundos, el canal abierto pasa de manera espontánea por un cambio conformacional al estado inactivado lo que detiene la entrada de Na y permite que la membrana se repolarice.

Hipótesis del receptor modulado

Los distintos estados conformacionales de canales Na se une a los AL con distintas afinidades, esta noción se denomina hipótesis del receptor modulado.

Los AL tienen una mayor afinidad por los estados abierto e inactivado del canal de Na que por el estado de reposo. el AL se une a un sitio del poro del canal por lo que este se cierra físicamente y además se limitan los pasos conformacionales subyacentes a la activación del canal (un canal unido a un fármaco no puede pasar por la serie completa de movimientos necesarios para abrir el canal). Para mantener unido el fármaco vuelva a abrirse, el AL tiene q disociarse del canal de modo que este pueda volver a su estado de reposo; por tanto al retrasar el retorno del canal inactivado al estado de reposo, los AL prolongan el período refractario de la neurona