Polimorfismos y la patente, el mercado y las batallas legales de Cefdinir: Estudio de caso

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El "enredo"

Una breve descripción de las solicitudes de patentes presentadas por varias empresas de genéricos se presenta a continuación. Además de los productores genéricos, Abbott, los EE.UU. socio comercial de Astellas, trató de proteger a los EE.UU. mercado de las compañías de genéricos hasta el año 2011, alegando varias nuevas polimorfas. Los experimentos de cristalización descritos en las siguientes solicitudes de patentes se han repetido por nosotros con el fin de verificar la reproducibilidad de los procedimientos descrito. En las Tablas 1 y 2, todos los datos reportados en las solicitudes de patentes y algunos resultados de nuestros experimentos a reproducir las condiciones descritas en el ACS Dobfar, Biochemie, y Fujisawa patentes se comparan.

1. ACS Dobfar US2003 / 0204082 (MI2002A prioridad italiana 000.913 presentada el 29 de abril de 2002).

ACS Dobfar presentó una patente que cubre una nueva forma de cristal de defdinir (1), que se caracteriza por tener 6% de agua y un patrón de XRPD completamente diferente de la Fujisawa forma anhidra (ver Tabla 2, líneas ACS Dobfar 2Φ son completamente diferente con respecto a la anhidro Fujisawa forma de cristal). Curiosamente, ACS decidió extender la solicitud original italiana en sólo tres países, a saber, los Estados Unidos, Canadá y Japón pero no en Europa. Los USPTO evaluó la patente, y ahora hay dos divisiones de la solicitud original que cubre, respectivamente, la nueva polimorfo y el proceso de cristalización. En el texto de la patente, el material cristalino anhidro Fujisawa fue llamado formulario A, y en el ACS uno era simplemente el nuevo polimorfo.

Por razones desconocidas, el informe de la Patente Internacional sobre la siguientes patentes ignorados esta aplicación. La reproducción en nuestros laboratorios del experimento 1 de la patente ACS proporcionó De Cefdinir (1) con un contenido de agua de aproximadamente 6% y el mismo XRPD informó en la reivindicación 1.

2. Ranbaxy WO2004 / 104010 (IN2003DE0000711 prioridad presentada el 20 de mayo de 2003).

La solicitud PCT (mayo de 2004), de Ranbaxy reclamó una nueva forma cristalina de Cefdinir, (1) "Forma I" con una contenido de humedad de 6,19%. El polvo se caracterizó por XRPD, IR, DSC y. El proceso de generación de la forma R.

Se informó, y las condiciones de cristalización parecían muy similares a los descritos por ACS Dobfar [de Cefdinir concentración (33 g / L frente a 33 g / L), la temperatura (3 - 4 ° C frente a 0 - 2 ° C), y el pH (2,4 frente a 2)]. La única diferencia fue la ausencia de cualquier disolvente orgánico.

3. Orquídea WO2004 / 046154 (prioridades IN848 / MAS / 2002 y IN152 / MAS / 2003 presentada el 15 de noviembre de 2002 y el 26 02 2003 respectivamente).

Orquídea reivindicada en la solicitud PCT una novela hidrato (4 - 5% de humedad) de forma amorfa de Cefdinir (1) e informó el XRPD. La reproducción en nuestros laboratorios de Ejemplo 4 proporcionó un cefdinir (1) idéntica forma amorfa a la descrita por la orquídea. El contenido de agua fue relacionado a las condiciones de secado (temperatura y tiempo).

4. Orquídea WO2005 / 090360 (IN247 prioridad / MAS / 2004 presentada el 19 de marzo de 2004).

En esta segunda patente, los investigadores afirmaron Orchid, en el base de XRPD y los espectros de IR, una nueva forma cristalina de De Cefdinir (1) con 14% de humedad.

5. Aurobindo US2005 / 0137182 (IN440 prioridad / MAS / 2003 presentada el 2 de junio de 2003)

Los autores afirmaron una nueva forma cristalina de Cefdinir, llamada "Forma B", diferente de la forma A original descrita en la patente de Fujisawa. El polvo se caracteriza por De rayos X y espectros de IR y contenía 5,5 - 7% de humedad.

Aurobindo investigadores describieron material obtenido en el original de la patente del producto por Fujisawa (Patente de EE.UU. 4.559.334) como: "cristalina como producto amorfo, no cristalino producto". Desde un punto de vista científico, esta frase es sin sentido. La solicitud de patente se extiende sólo en los Estados Unidos.

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6. Abbott US2005 / 0059818 (US2003000661148 prioridad presentada el 12 de septiembre de 2003).

En esta solicitud de los Estados Unidos, los investigadores afirmaron una nueva Abbott forma de cefdinir (1). El producto se caracterizó por XRPD. Curiosamente, que más tarde se descubrió que el producto era una sal de piridinio, y la aplicación original sometido a una continuación en parte. Esta última aplicación reivindicado correctamente la sal de piridina.

7. Abbott WO2005 / 090361 (prioridad de Estados Unidos 16 de de marzo de 2004). Dieciséis

El mismo investigador presentó una patente alegando tres diferentes formas de cefdinir (1) el "trihemihydrate" (14% de humedad), "Anhidro" (0% de humedad), e "inferior hidrato" (1,7 - 6,1% de humedad), basado en contenido de agua y XRPD. Los cantidad de agua que se describe para la forma trihemihydrate

(14%) y lo que el XRPD informó (Tabla 2) fueron similares a la reclamada para el polimorfo de la orquídea. Abbott anticipado Orchid de 3 días, 16 de Marzo de 2004 frente al 19 marzo de 2004.

Los procedimientos descritos por los investigadores de Abbott para obtener el

trihemihydrate e inferior de hidratos no son aplicables para la aplicación farmacéutica reivindicada, y sorprendentemente, el protocolo para obtener el "anhidro" forma no era descrito.

8. Abbott WO05100368 (prioridad US2004000821695 presentó 09 de abril 2004).

Abbott investigadores afirmaron una forma amorfa de la novela De Cefdinir (1). Esta patente es una réplica de la presentada por Orquídea (patente 4), aunque en este caso, de la orquídea prevé Abbott por un año. El procedimiento descrito se basa en la transformación de cefdinir (1) monohidrato con metanol para obtener la forma amorfa. La definición del polimorfo por la orquídea en la patente 3, "hidrato amorfo" no tiene sentido ya que es una forma amorfa de un material higroscópico.

9. Lupin US2005 / 0245738 (US10 prioridad / 838.431 presentada 03 de mayo 2004).

Los autores afirmaron una nueva forma cristalina de Cefdinir,