Esquizofrenia afecta a un 1% de la población

...

En cambio cuando se está en presencia de receptores NMDA hipofuncionales, el glutamato es liberado desde una neurona piramidal intracortical, sin embargo, el receptor NMDA al que se une es hipofuncional, lo que impide que el glutamato ejerza su efecto pleno vía el receptor NMDA. Esto impide la liberación de GABA desde las interneurona; así, la estimulación de receptores alpha 2 GABA en el axón de otra neurona glutamatérgica no tiene lugar. Cuando GABA no se une a los receptores alpha 2 GABA en su axón, la neurona piramidal deja de ser inhibida y pasa a estar desinhibida e hiperactiva, liberando una cantidad excesiva de glutamato.

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y los síntomas positivos de la esquizofrenia.

Las proyecciones glutamatérgicas córtico – troncoencefálicas se comunican directamente con la vía dopaminérgica mesocortical en el área tegmental ventral para regular la liberación de dopamina en el nucleus accumbens. Si existe hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales, la vía córtico – troncoencefálica al ATV estará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva de dopamina en el nucleus accumbens. Esta es la base biológica teórica para la hiperactividad de dopamina mesolímbica que estaría asociada con los síntomas positivos de la esquizofrenia.

Los receptores NMDA hipofuncionales en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo ventral también pueden contribuir a la hiperactividad de dopamina mesolímbica. El glutamato liberado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GABAérgica, estimulando la liberación de GABA. GABA se une a los receptores en una neurona glutamatérgica piramidal que se proyecta al nucleus accumbens; esto inhibe la liberación de glutamato aquí. La relativa ausencia de glutamato en el núcleo accumbens permite la activación normal de la neurona GABAérgica que se proyecto al globo pálido, lo que a su vez permite la activación normal de una neurona GABAérgica que se proyecto al ATV. Esto da lugar a una activación normal de la vía dopaminérgica mesolímbica desde el ATV al nucleus accumbens. Si los receptores NMDA de las interneuronas GABA del área ventral hipocampal son hipoactivos, se sobreactivará entonces la vía glutamatérgica al nucleus accumbens, dando lugar a una liberación excesiva de glutamato al nucleus accumbens. Esto llevará a la estimulación excesiva de neuronas GABAérgicas que se proyectan al globo pálido, lo que a su vez inhibirá la liberación de GABA desde el globo pálido al ATV. Esto producirá la desinhibición de la vía dopaminérgica mesolímbica y así una libración excesiva de dopamina en el nucleus accumbens.

Hipofunción del receptor NMDA y síntomas negativos de la esquizofrenia.

La proyección de glutamato troncoencefálico cortical se comunica con la vía dopaminérgica mesocortical en el área tegmental ventral (ATV) vía interneuronas piramidales, regulando así la liberación de dopamina en el córtex prefrontal. Si los receptores NMDA de las interneuronas GABA corticales son hipoactivos, entonces la vía córtico – troncoencefálica al ATV quedará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva de glutamato en el ATV. Esto dará lugar a una estimulación excesiva de las neuronas piramidales del tallo cerebral, que a su vez producirá la inhibición de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Esto reduce la liberación de dopamina en el córtex prefrontal y es la base biológica teórica de los síntomas negativos de la esquizofrenia.

Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia.

Lo que causa la esquizofrenia es la naturaleza (es decir, la genética) y la crianza (es decir, el entorno o epigenética). Las teorías modernas de la esquizofrenia ya no proponen que un único gen provoque la esquizofrenia (pura natura), más de lo que podría hacerlo una mala madre (pura nurtura). Más bien parece más probable que la esquizofrenia sea una “conspiración” entre muchos genes y muchos factores de estrés – ambiental lo que cause el desarrollo anormal de las conexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no solo no hay un único gen para la esquizofrenia sino que no hay un único gen para cualquier síntoma psiquiátrico, conductas, personalidades o temperamentos específicos. Los genes no codifican enfermedades mentales o síntomas psiquiátricos, sino que codifican proteínas. En la actualidad, se cree que las enfermedades mentales están relacionadas en parte con la herencia de una cartera completa de muchos genes que conllevan riesgo de enfermedad mental, especialmente en combinación, y preparan el escenario para una enfermedad mental, pero no causan la enfermedad mental per se. En la esquizofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéticamente anomalías moleculares sutiles, pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hasta que el estrés derivado del entorno pone una carga sobre estos genes defectuosos y también hace incluso que los genes normales se expresen cuando deberían permanecer en silencio o viceversa, un proceso llamado epigenética.

En el caso de la esquizofrenia, el problema parece ser la “desconectividad” de neuronas, particularmente del hipocampo y córtex prefrontal y particularmente en la sinapsis glutamatérgica con los receptores NMDA, que se vuelven hipofuncionales. El consumo de cannabis, por ejemplo, es un factor de estrés ambiental particularmente pernicioso para las personas vulnerables a la esquizofrenia.

Neuroimágenes de los circuitos de la esquizofrenia.

La captación de neuroimagen de los circuitos cerebrales en pacientes con esquizofrenia con resonancia magnética funcional descubre el procesamiento de información anormal en áreas cerebrales relacionadas con a cognición y la emoción.

¿Cómo pueden los circuitos en la esquizofrenia ser tanto hiperactivos como hipoactivos? Los pacientes esquizofrénicos parecen utilizar más recursos prefrontales en la realización de las tareas cognitivas obteniendo resultados menos precisos porque tienen dificultades cognitivas a pesar del mayor esfuerzo. Para acercarse a un funcionamiento normal los pacientes esquizofrénicos emplean el CPFDL, pero lo hacen ineficazmente, recurriendo a grandes recursos neuronales e hiperactivando el CPFDL. Llega un momento en que el funcionamiento es pobre ya que los pacientes esquizofrénicos no usan apropiadamente y de forma mantenida el CPFDL, mostrando así hipoactivación. De esta manera, los circuitos del CPFDL, en pacientes esquizofrénicos pueden estar en situación de hipoactividad e hipofrontalismo o bien estar sobreactivados