Diabetes Mellitus. FISIOPATOLOGÍA

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Consideraciones genéticas

En la susceptibilidad a la DM Tipo 1 intervienen múltiples genes. La concordancia de la DM Tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70% lo que significa que debe haber otros factores modificadores que contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen de predisposición a la DM Tipo 1 se localiza en la región HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a 50% del riesgo genético de padecer DM Tipo 1. Esta región contiene genes que codifican las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC) de clase II, que presentan el antígeno a las células T colaboradoras y por tanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria. La capacidad de las moléculas de clase II del MHC de presentar el antígeno depende de la composición de aminoácidos de sus lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.

La mayoría de los diabéticos tipo 1 tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de genotipificación de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados con la DM Tipo 1. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM Tipo 1, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin embargo, muchas personas con haplotipos predisponentes no terminan por desarrollar diabetes.

Además de las asociaciones del MHC clase II se sabe que, como mínimo, 10 loci genéticos distintos contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (entre los loci recién identificados están los polimorfismos en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA-4, el receptor de interleucina 2, IFIH1 y PTPN22). También existen genes que brindan protección contra la aparición y evolución de la enfermedad. El haplotipo DQAT0102, DQB1*0602 es muy raro en personas con diabetes tipo 1 (menos de 1%) y al parecer protege contra tal forma de la enfermedad.

El peligro de que aparezca DM Tipo 1 aumenta 10 veces en parientes de personas con la enfermedad, pero el riesgo es relativamente pequeño: 3 a 4% si el progenitor tiene diabetes tipo 1 y 5 a 15% en un hermano (según los haplotipos de HLA compartidos). En consecuencia, muchos sujetos con DM Tipo 1 no tienen un pariente de primer grado con el trastorno.

Factores fisiopatológicos

A pesar de que otros tipos de células insulares [células α (productoras de glucagon), células delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son funcional y embriológicamente similares a las células β y expresan la mayor parte de las mismas proteínas que éstas, de manera inexplicable, resultan indemnes del proceso autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Después de la destrucción de las células β, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atrofíeos y desaparecen los inmunomarcadores. Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM Tipo 1 (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser especialmente vulnerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral α [tumor necrosis factor-alpha, TNF-a], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células β, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de las células T CD8+. La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. La supresión del proceso autoinmunitario (ciclosporina, anticuerpos contra linfocitos T) en la fecha en que se diagnostica la diabetes, lentifica el deterioro o la disminución en la destrucción de células β, pero se desconoce la inocuidad de tales intervenciones.

Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, descarboxilasa de ácido glutámico [glutamic acid decarboxylase, GAD], la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [gamma-aminobutyric acid, GABA]), ICA-512/IA-2 (con homología con las fosfatasas de tirosina) y fogrina (proteína de los gránulos secretores de insulina). Con la excepción de la insulina, ninguno de los autoantígenos son específicos de las células β, lo que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molécula de la célula β, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las células β y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células β de los individuos que padecen DM Tipo 1 no son diferentes de las células β de las personas normales, porque los islotes trasplantados son destruidos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM Tipo 1.

Inmunomarcadores

Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (islet cell autoantibodies, ICA) son una combinación de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra moléculas del islote como GAD, insulina e IA-2/ ICA-512, y sirven como marcador del proceso autoinmunitario de la diabetes tipo 1. Comercialmente hay disponibles pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65. La determinación de los ICA puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 y para identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecerla. Los ICA están presentes en la mayoría (>75%) de los individuos con diagnóstico reciente de DM Tipo 1, en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en embarazadas con diabetes gravídica (

Factores ambientales

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