El virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

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El gen env, es el que codifica las proteínas de la cubierta viral. El producto SU (gp120) del gen env contiene dominios de unión para adherir el virus a la molécula CD4 y a los receptores coexistentes, determina el tropismo por los linfocitos y los macrófagos y contiene los determinantes antigénicos principales que inducen los anticuerpo neutralizantes. La glucoproteína de VIH tiene cinco regiones variables (V) diferentes entre los virus aislados, y la región V3 es la más importante en la neutralización.

El producto TM (gp41) env contiene un dominio transmembranal que une a la glucoproteína en la cubierta viral y un dominio de fusión que facilita la penetración del virus en las células.

Clasificación

Existen dos tipos de VIH, los cuales son VIH-1 y VIH-2, distinguiéndose entre sí por la organización de su genoma y de sus relaciones filogenéticas (evolutivas) con otros lentivirus primates.

Con base en las secuencias del gen env, el VIH-1 comprende tres grupos distintos de virus (M, N y O); el grupo M predominante contiene 11 subtipos o “clases” (A-K, excluyendo E e I). Las formas recombinantes del virus también se encuentran en circulación en los humanos de diferentes regiones geográficas. De manera similar, se han identificado seis subtipos de VIH-2 (A-F).

Ciclo vital de VIH

La entrada del VIH en las células requiere la molécula CD4, que actúa como receptor de alta afinidad para el virus.

La unión a CD4 no es suficiente para la infección; la proteína gp120 de la envoltura del VIH tiene que unirse también a otras moléculas de la superficie celular (correceptores) para facilitar la entrada en la célula. Dos receptores de quimiocinas de la superficie celular, CCR5 y CXCR4, desempeñan esta función. La gp120 de la envoltura del VIH (unidad de modo no covalente a la gp41 transmembrana) se une inicialmente a la molécula CD4. Esta unión lleva a un cambio conformacional que expone un nuevo sitio de reconocimiento en gp120 para los correceptores CXCR4 (sobre todo en las células T) o CCR5 (sobre todo en macrófagos). La gp41 sufre a continuación un cambio conformacional que le permite insertarse en la membrana diana, y este proceso facilita la fusión del virus con la célula. Después de la fusión, el centro del virus que contiene el genoma vírico penetra en el citoplasma de la célula.

Los correceptores son componentes críticos del proceso de infección por el VIH, y su descubrimiento resolvió algunas de las observaciones previamente no explicadas en relación con el tropismo del VIH. Se sabía que las cepas del VIH se podían clasificar según su capacidad relativa para infectar macrófagos, células T CD4+ o ambos. Las cepas con tropismo por macrófagos (virus R5) infectan tanto monocitos/macrófagos como células T de la sangre periférica recientemente aisladas, mientras que las cepas trópicas por las células T (virus X4) infectan solo líneas de células T activadas.

Las cepas R5 utilizan CCR5 como su correceptor y, dado que CCR5 se expresa tanto en los monocitos como en las células T, estas células sucumben a la infección por cepas R5. A la inversa, las cepas X4 se unen a CXCR4, que se expresa en las líneas de células T (y no en monocitos/macrófagos), de modo que solo las células T activadas son susceptibles. Es interesante señalar que, aproximadamente, el 90% de las infecciones por el VIH son transmitidas inicialmente por cepas R5. Sin embargo, durante el curso de la infección, los virus X4 se acumulan gradualmente; son especialmente virulentos y responsables de la disminución de células T en la fase rápida final de la progresión de la enfermedad. Se cree que durante el curso de la infección por el VIH, las cepas R5 evolucionan a cepas X4, como consecuencia de mutaciones en genes que codifican la gp120.

Una vez internalizado, el genoma vírico sufre una transcripción inversa, que lleva a la formación de ADN complementario (ADNc). En células T quiescentes, el ADNc provirico del VIH puede permanecer en el citoplasma de forma episomica lineal. Sin embargo, en las células T en división, el ADNc penetra en el núcleo y se integra en el genoma del huésped. Después de esta integración, el provirus puede permanecer sin ser transcrito durante meses o años, y la infección se vuelve latente; otra posibilidad es que el ADN provirico pueda ser transcrito para formar partículas víricas completas que geman a partir de la membrana celular. Tales infecciones productivas, asociadas con una gemación vírica extensa, llevan a la muerte celular. Es importante observar que aunque el VIH-1 puede infectar las células T en reposo, la iniciación de la transcripción de ADN provirico (y por ende, infección productiva) se produce solo cuando la célula infectada es activada por exposición a antígenos o citocinas. Así, en un giro cruel, las respuestas fisiológicas a las infecciones y otros estímulos promueven la muerte de las células T infectadas por el VIH.

Progresión de la infección por el VIH

La enfermedad por el VIH comienza con infección aguda, que es sólo parcialmente controlada por la respuesta inmunitaria del huésped, y avanza a infección progresiva crónica de los tejidos linfoides periféricos. Los primeros tipos celulares en ser infectados pueden ser las células T CD4+ de memoria (que expresan CCR5) en los tejidos linfoides de las mucosas. Dado que los tejidos de las mucosas son el principal reservorio de células T en el organismo y un sitio principal de residencia de las células T de memoria, la muerte de estas células da lugar a una reducción considerable de linfocitos.

La transición de la fase aguda a una fase crónica de la infección se caracteriza por diseminación del virus, viremia y desarrollo de respuestas inmunitarias del huésped. Las células dendríticas de los epitelios en los sitios de entrada del virus capturan el virus y luego migran a los ganglios linfáticos. Una vez en los tejidos linfoides, las células dendríticas pueden pasar el VIH a las células T CD4+ mediante contacto intercelular directo. A los pocos días de la primera exposición al VIH, puede detectarse la replicación vírica en los ganglios linfáticos, lo que conduce a viremia, durante la cual hay unas cifras elevadas del VIH en la sangre del paciente, acompañadas de un síndrome agudo que incluye una variedad de signos y síntomas inespecíficos típicos de muchas enfermedades víricas. El virus se disemina a través del organismo e infecta las células T colaboradoras, macrófagos y células dendríticas en los tejidos linfoides periféricos. A medida que se disemina