Esclerosis lateral amiotrofica. Patogenia y fisiopatología

...

ALS recesivos raros familiares ( RFALS ) , que produce tres fenotipos diferentes clasificados según el tipo y el momento de la participación de la neurona del motor , se ha identificado en las familias altamente consanguíneos . El gen de la RFALS tipo 3 ( nomenclatura genética , ALS2 ) ha sido identificado en el cromosoma 2 . Codifica para la Alsin proteína , que se expresa en diversos tejidos en el cuerpo , incluyendo el cerebro , el hígado y la médula espinal . Se postula que hay una pérdida de la función normal con un fenotipo ALS se producen a partir de mutaciones que afectan a los dominios RCC1 cerca de la región N -terminal de Alsin y por lo tanto por lo general ambos transcritos largos y cortos de Alsin pueden ser no funcional . Un esclerosis lateral primaria más suave ( PLS ) fenotipo se produce a partir de mutaciones más distales resultantes en un dominio intacto RCC1 y tal vez una proteína corta que puede permitir la preservación de alguna función . [ 9 ] La secuencia de la proteína putativa Alsin contiene tres dominios con homología a motivos se encuentran en factores de intercambio de nucleótidos de guanina para GTPasas , proteínas con funciones en crecimiento axonal , cascadas de señalización y tráfico vesicular . [ 0090 ] [ 0100 ] Este segundo gen de la ALS establece el precedente de que las proteínas relacionadas con la función de las pequeñas GTPasas y las proteínas implicadas en el tráfico vesicular son determinantes de la viabilidad de las neuronas motoras . Las mutaciones en el gen de la dynactin se han identificado en una sola familia con atrofia muscular progresiva , un trastorno sin signos de neuronas motoras superiores heredados como un rasgo dominante con un fenotipo similar a la enfermedad de Kennedy , [ 11 ], que es de interés porque es la dynactin molecular motor para el transporte axonal retrógrado. El transporte axonal también se ve afectada en el modelo animal SOD1 de la ELA [ 12 ] En los últimos años , se han reportado . Otros putativo nuevos loci dominantes en la ELA . Relación con el cromosoma X se ha producido en nuestro grupo, y que en el cromosoma 18q21 por otros , cada uno para una ALS grandes afines con la aparición en el adulto típico. [ 0130 ] [ 0140 ] Un segundo locus ha sido identificado de FTD / ALS en 9p21 . [ 15 ] trabajo sugiere que las deleciones de la neurofilamentos subunidad pesada cola puede ser un primario , aunque extremadamente raras , ocurrencia en ambos SALS y FALS , [ 16 ] aunque la relación entre tales deleciones y ALS todavía no está claro .

En la investigación genética , el riesgo para los familiares de una persona afectada en comparación con la población general, se puede calcular , en mayor riesgo corresponde a un control genético más grande sobre el rasgo. El riesgo estimado a los hermanos de pacientes con ELA sugiere que hay una contribución genética significativa . ALS1 representa un gran efecto genético en una población pequeña ALS ( 2,5 % de los casos de ELA ) . Por el contrario , SALS pueden resultar de una predisposición genética debido a múltiples efectos pequeños en poblaciones más grandes ALS . Por lo tanto , nuevas aplicaciones de las técnicas de identificación de la asociación de los polimorfismos comunes a SALS mediante la prueba de desequilibrio de transmisión se están aplicando a SALS . Varios genes han sido examinados en los esfuerzos para determinar sus papeles en SALS . Los apolipoproteína E ( ApoE ) polimorfismos de genes que comprenden la ApoE2 , ApoE3 y ApoE4 alelos han sido el foco de , al menos, seis estudios de asociación con ALS , [ 0170 ] [ 0180 ] [ 0190 ] [ 0200 ] [ 0210 ] con los más recientes que sugieren ApoE es el efecto en la edad de inicio en lugar de en el riesgo de desarrollar la enfermedad . Dado que E2 se asocia con la aparición más tarde , por lo que es protector contra la aparición más temprana . [ 22 ] factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF ) generado interés como un gen candidato , cuando se observó que los ratones con alteración de la expresión de VEGF desarrollaron de inicio adulto progresiva de las neuronas motoras degeneración , con signos neuropatológicos y clínicos evocadores de ALS humanos , [ 23 ] y que la administración intraventricular de supervivencia prolongada VEGF recombinante de SOD1 G93A ratas. [ 24 ] un caso control meta- análisis de tres poblaciones belgas, suecos y británicos demostró una asociación con tres polimorfismos se sabe que afectan la expresión del VEGF . Sin embargo , no se encontró asociación en un subconjunto diferente de la población británica , [ 25 ] una cohorte holandesa , [ 26 ] o nuestra propia cohorte de América del Norte . [ 27 ] Curiosamente , en una población de Irlanda , un polimorfismo de un solo nucleótido de la proteína relacionada angiogenina se asoció con SALS . [ 28 ] Nuestro propio trabajo usando un modelo de SALS basada en la familia sugiere la agrupación de genes paraoxanase es un fuerte variante de susceptibilidad . [ 29 ] genes adicionales que pueden estar implicados en el transportador de glutamato , la homeostasis del calcio , la apoptosis , mitocondrial disfunción , las vías de degradación de proteínas , o el transporte de carga intracelular de proteínas son candidatos razonables para la evaluación.

Un número de anormalidades en el metabolismo del neurotransmisor excitatorio glutamato han sido identificados en la ELA , incluyendo alteraciones en los niveles tisulares de glutamato , proteínas transportadoras , receptores postsinápticos , y las indicaciones de posibles agonistas tóxicos . Ya se trate de eventos primarios o secundarios y cómo se relacionan con la génesis de la ELA no está claro , pero sigue siendo objeto de investigación . [ 30 ]

Epidemiología y factores de riesgo

En términos generales , hay tres tipos de ELA generalmente considerados en estudios epidemiológicos : SALS , FALS , y una variante de la ELA , a veces llamado de Guam ALS , que se encuentra en el Pacífico occidental y que se caracteriza por la aparición de parkinsonismo , demencia , o ambos . SALS tiene una incidencia mundial de la 1 o 2 de cada 100.000 personas , con una distribución bastante uniforme en todo el mundo y la igualdad de representación entre los grupos raciales . La aparición de la ELA antes de la edad de 40 años es poco común. La incidencia es mayor entre las edades de 50 y 70 años , y parece declinar a partir de entonces . La relación hombre -mujer es de aproximadamente 1,3:1 . Clusters de la enfermedad han sido identificados , en particular en la península de Kii de Japón y las Islas Marianas . El único factor de riesgo indiscutible es la edad y el sexo es la susceptibilidad genética , con casos familiares que ocurren en aproximadamente el 10 % de la mayoría de series