Identificar los mecanismos fisiológicos, asi como las células y citocinas involucradas, que propician el cierre de una herida.

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En condiciones normales las fases de cicatrización se dividen en cuatro fenómenos específicos con interacciones complejas.

Coagulación. Vasoconstricción por liberación de catecolaminas. Células cebadas de tejidos liberan otros compuestos vasoactivos, bradicinina, serotonina e histamina, que inician el proceso de diapédesis, el paso de células intravasculares hacia el espacio extravascular del área lesionada.

Plaquetas derivadas de hemorragia forman coágulo hemostático y liberan factores de coagulación para producir fibrina, que forma una malla hemostática y para migración adicional de células inflamatorias y fibroblastos.

Inflamación: Migración secuencial de leucocitos. En 24 hrs predominan polimorfonucleares, particularmente macrófagos

Fibroplasia: Síntesis de colágena con formación de puentes cruzados, y síntesis de otras proteínas de la matriz. Después de 10 hrs existe evidencia de iniciar dicho proceso. Cinco a siete días posteriores, la colágena alcanza su pico máximo de producción y después declina gradualmente.

Remodelación: Disminuyen de manera gradual las células de la inflamación aguda y crónica, cesa la angiogenia y termina la fibroplasia. Se restablece de manera gradual el equilibrio entre la síntesis y degradación de colágena.

Citocinas en la cicatrización de heridas

Proporcionan todas las comunicaciones para las interacciones de las células entre sí. Pueden ser endócrinas, como somatomedina o el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), una célula la libera al torrente sanguíneo para llegar a la célula blanco distante. Otras son parácrinas, las produce una célula y afectan una célula blanco vecina, como lo es el factor de transformación de crecimiento beta (TGF-B), y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). A los factores autócrinos los secreta una célula y a continuación actúa en receptores de la misma célula. Los factores intracrinos se producen en una célula y permanecen activos en la misma célula.

Las citocinas regulan la proliferación celular como factores de competencia o factores de progresión y actúan para estimular la célula a través del ciclo de proliferación. También son quimiotácticas, estimulan la migración de células hacia el sitio de la herida. Además, dirigen la producción de componentes específicos necesarios para reparar la matriz, que incluyen proteínas, enzimas, proteoglucanos y glucoproteínas de fijación.

Entre las citocinas mas estudiadas en el proceso de cicatrización son el factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y factor de transformación del crecimiento beta (TGF-B).

Las funciones del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen quimiotaxis para fibroblastos, neutrófilos y macrófagos, asi como para células de músculo liso; estimula la producción de fibronectina y ácido hialurónico. Estimula además la producción y secreción de colagenasa en fibroblastos.

Multitud de células producen factor de transformación del crecimiento B, como lo son plaquetas, fibroblastos, células de musculo liso, endoteliales, queratinocitos, linfocitos y macrófagos. Esta citocina aumenta la síntesis de colágena estimulando de manera específica la expresión del gen de matriz e inhibiendo la producción y actividad de la colagenasa. Existen tres isoformas específicas y tienen diversas actividades durante el proceso de cicatrización.

La familia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a heparina y glucosaminoglucanos similares de heparina, siendo un factor angiogénico potente que incrementa la migración de células epiteliales y acelera la contracción de la herida.

El factor de crecimiento epitelial (EGF) estimula la migración epitelial y la mitosis; sin embargo, su actividad es suprimida por las proteasas de la herida. Apresura la epitelización de heridas.

Metabolismo de la matriz extracelular

Es una estructura compleja en la que interactúan varios tipos y componentes celulares. La colágena es el principal componente de la matriz extracelular de todos los tejidos blandos, tendones, ligamentos y huesos. Hay cuando menos 19 formas de colágena que se han caracterizado. Además de la colágena, también se encuentran glucosaminoglucanos, proteoglucanos, fibronectina, laminina y elastina.

Síntesis. Existen varios momentos importantes en la regulación de síntesis de colágena. En el nivel de transcripción, se controla estrechamente la cantidad de RNA mensajero para la colágena específica. Una vez que se sintetiza, el RNA mensajero sufre grandes modificaciones antes de que este listo para trasladarse. El siguiente punto de control es la etapa de traslación, en la que ocurre la síntesis real en ribosomas en el retículo endoplásmico rugoso.

La colágena esta constituida por tres cadenas polipéptidas, y cada una esta formada por una secuencia muy ordenada con una frecuencia alta de glicina-prolina. La colágena es única porque tiene el aminoácido hidroxiprolina. Sin embargo, este ultimo no se encuentra incorporado como tal en la cadena de colágena, ocurre su hidroxilación a prolinas específicas a medida que se lleva a cabo su síntesis. Esta etapa es importante, porque la falta de hidroxilación de la prolina produce una molécula de colágena inestable que se degrada con rapidez en el ambiente intracelular o extracelular.

La colágena es diferente a todas las otras proteínas porque sufre varias modificaciones una vez que llega al ambiente extracelular, en el cual ocurre su unión transversal para formar fibrillas y fibras de colágena. La enzima a cargo de esta etapa, la oxidasa de lisina, requiere cobre y puede inhibirse por inhibidores específicos, como aminopropioniltrilo beta (APNB) y la D-penicilamina.

Degradación. El desdoblamiento de los componentes extracelulares se inicia mediante la acción de enzimas muy específicas denominadas metaloproteinasasde matriz (MMP), y que sintetizan varias células, entre ellas, células inflamatorias, fibroblastos y células epiteliales. Las metaloproteinasas de matriz MMP1, 8 y 13 inician la degradación de la molécula de colágeno, segmentándola en fragmentos específicos de tres cuartos y un cuarto, denominados fragmentos TCa yTCb. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) existen en una forma inactiva o zimógeno que debe de ser activado por otras proteasas como plasmina; asimismo, pueden inhibirse formando complejos con la proteína de plasma y tisular macroglobulina alfa 2 y los inhibidores de tejido de metaloproteinasas