PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICOS DEL DELTA-9- TETRAHIDROCANNABINOL (THC)

...

1.1.2. ADMINISTRACION ORAL

Con una administración oral se observó una absorción lenta y errática dando como resultado concentraciones máximas de plasma después de 60 a 120 minutos En varios estudios, las concentraciones máximas de plasma fueron después de 4 horas y hasta 6 horas en algunos casos (Law, Mason, & et al, 1984) .

Un extenso metabolismo hepático primario reduce aún más la biodisponibilidad oral del THC, es decir, que casi todo el THC se metaboliza en el hígado antes que alcance sus sitios de acción. La ingestión de 20 mg de THC en una galleta de chocolate y la administración de 10 mg de dronabinol dio lugar a una muy baja biodisponibilidad sistémica del 6 ± 3% (rango 4-12%) y 7 ± 3% (rango 2 a 14%) (Calhoun, Galloway, & Smith, 1998), respectivamente, con una alta variación para cada individuo.

1.1.3. ADMINISTRACIÓN OFTÁLMICA

Un estudio que se realizó en conejos con THC en aceite mineral como vehículo dio como resultado una biodisponibilidad sistémica variable del 6-40% con la administración oftálmica (Fischer, Ward, & Hendrix , 2013). Las concentraciones de plasma alcanzaron su punto máximo después de 1 hora y se mantuvo alta durante varias horas.

1.1.4. ADMINISTRACIÓN RECTAL

Con la suministración rectal, la biodisponibilidad sistemática fue muy diferente según la formulación utilizada en el supositorio. Los supositorios que tenían una formulación de esteres polares de THC como el THC- hemisuccionato de Witepsol H15 mostró una biodisponibilidad más alta en monos en un 13.5% (Elsohly, Little, Harland, & et al, 1991). La biodisponibilidad rectal de con esta formulación se calculó que era casi dos veces mayor que la biodisponibilidad oral en un pequeño estudio clínico. (Brenneisen, Egli, & et al, 1996)

1.1.5. ADMINISTRACIÓN SUBLINGUAL

Para este tipo de administración se está usando un extracto de cannabis el cual es aplicado por debajo de la lengua. En el estudio clínico de fase I, 6 voluntarios recibieron 20 mg de THC y como resultado se reportó que tenían un efecto relativamente rápido (Guy & Flint, 2000) En el estudio de fase II la concentración de THC en el plasma alcanzó hasta un 14ug/L (Notcutt, Price, Miller, & et al, 2004)

1.2. DISTRIBUCION

La distribución del THC y sus metabolitos en los tejidos se rige solo por sus propiedades físico-químicos, es decir no tiene un proceso específico de transporte que afecte la concentración de la droga en los tejidos (Leuschner, Harvey, & Paton, 1986).

En la sangre alrededor del 90% del THC se distribuye en el plasma y el otro 10% en los glóbulos rojos. Un 95 a 99% de THC en el plasma se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a las lipoproteínas y en menor cantidad a la albúmina (Fehr & Kalant, 1974).

1.2.1. DISTRIBUCION EN TEJIDOS

La lipofilicidad de THC con una alta unión a los tejidos y, en particular, a la grasa provoca un cambio en el patrón de distribución en el tiempo. El THC rápidamente penetra los tejidos vascularizados como el hígado, corazón, grasa, pulmón, yeyuno, riñón, bazo, glándula mamaria, placenta, corteza suprarrenal, músculo, tiroides y la glándula pituitaria, dando como resultado una disminución de su concentración en el plasma (Ho, Fritchie, & et al, 1970). Sólo alrededor del 1% de THC administrado por vía intravenosa se encuentra en el cerebro durante su psicoactividad (Gill & Jones, 1972). La concentración relativamente baja en el cerebro es probablemente debido a la alta tasa de perfusión del cerebro al existir un movimiento del THC dentro y fuera del cerebro. La penetración del metabolito 11-hidroxi-∆9-tetrahidrocannabinol (11-OH-THC) en el cerebro parece ser más rápido y más alto que el del compuesto original THC (Gill & Jones, 1972). Por lo tanto, se puede esperar que el metabolito 11-OH- THC contribuya a generar los efectos centrales del THC especialmente con el uso oral.

Posteriormente, se produce una intensa acumulación en los tejidos menos vascularizado y en la grasa corporal, el principal sitio de almacenamiento a largo plazo. La composición exacta del material que se acumula en la grasa es desconocida, entre ellos encontrándose un THC inalterado y sus metabolitos hidroxi (Teixeira, Pestana, Faria, & Monteiro, 2010)

1.3. METABOLISMO

El THC se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación y la oxidación catalizada por enzimas del complejo del citocromo P450(CYP) (Matsunaga, Iwawaki, & et al, 1995), el cual es un miembro de la subfamilia de isoenzimas del CYP2C (Harvey & Brown, 1991). Además en humanos también se ha descrito que el metabolismo del THC se puede dar mediante la oxidación alílica, la epoxidación, la oxidación alifática, la descarboxilación y la conjugación.

Para el THC se han identificado casi 100 metabolitos (Harvey & Brown, 1991). Además del hígado, otros tejidos también metabolizan THC pero en menor medida, como es el corazón y el pulmón. Los principales metabolitos son compuestos monohidroxilados y el C-11 es el principal sitio atacado. La hidroxilacion del Δ9-THC resulta en la formación del 11-OH- THC y la oxidación de este metabolito da el THC-COOH el cual puede ser glucuronizado a glucurónido 11-nor-9-carboxi-THC.

Los conjugados de ácidos grasos de cadena larga de 11- OH-THC se proponen que puede ser una forma en la que el THC sea almacenado dentro de los tejidos (Leighty, 1973). La posición C-8 también es atacada en los seres humanos, pero en mucho menor grado que el C-11. Las tasas de despeje plasmático promedio se han reportado ser de 11.8 ± 3.0 L/h (197 ± 50 ml/min) para mujeres y el 14.9 ± 3.7 L/h (248 ± 62 ml/min) para hombres (Wall, Sadler, Brine, & et al, 1983). En otro estudio realizado se determinó tasas de despeje del THC de 36 L/h (600 ml/min) para consumidores primerizos y de 60 L/h (1000 ml/min) para consumidores frecuentes (Hunt & Jones, 1980).

La administración intravenosa de 5 mg de THC dentro de 2 minutos causó concentraciones plasmáticas promedios de 438 mg / L en consumidores frecuentes y de 386 mg / L en los consumidores poco frecuentes, y que cayó rápidamente a un promedio de 25 y 20 g / L a los 90 minutos (Kelly & Jones, 1992). El nivel de las concentraciones de THC en el plasma después de la inhalación se asemeja a la administración intravenosa.

1.4. ELIMINACION