RECEPTORES GABA/A

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Es una Glucoproteína heteropentamérica de 275 kD que da forma al ionóforo Cl- y a una serie de sitios de fijación para el GABA y una serie de moléculas que regulan su actividad.(1) Se han encontrado en diferentes estudios seis clases de subunidades polipeptídicas: α ,β,γ,δ, ε, ρ las que a su vez presentan variantes: α (1-6),β(1-4),γ(1-4),δ1, ε1, ρ(1-3) . El subtipo que más comúnmente se encuentra en el cerebro es el (α1)2(β2)2(γ 2)1.(2,3) La diversidad de receptores se genera principalmente por la variabilidad de las subunidades α yβ, por ejemplo: Se han logrado identificar, los genes que codifican el receptor GABA A, los que se encuentran ubicados en diferentes cromosomas.

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El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl. Una de las hélices contiene histidina y arginina, las cuales repelen el paso de cationes por su carga positiva y favorecen el paso del cloro Existen relativamente pocos receptores in vivo. Puede ser que muchos tipos de receptores puedan existir y sean funcionalmente equivalentes. Sus diferentes subunidades pueden proveerles funciones diferentes tales como modulación de ligandos endógenos o de sistemas de segundos mensajeros, localización subcelular o diferencias a largo plazo en la expresión de receptores de superficie. Esta heterogeneidad ocurre por diferentes vías que limitan la expresión del receptor. Posibles mecanismos incluyen una expresión temporal en regiones específicas del cerebro Sin embargo, diferentes tipos de neuronas expresan múltiples ARNm para subunidades de receptor simultáneamente; lo que sugiere la presencia de mecanismos subcelulares para el ensamblaje del receptor los cuales se han logrado identificar en algunas subunidades Bollan y colaboradores han logrado identificar diferentes señales que pueden estar implicadas en la forma en que se expresan los receptores GABA A.

Clínicamente el receptor GABA A se ha asociado a la dependencia de alcohol. (4). En el consumo agudo se observa disminución de la acción de glutamato sobre el receptor NMDA y un mayor efecto del GABA sobre receptores GABA A. (4) En el uso crónico se ha visto que existe una tolerancia funcional de receptores GABA A sin que disminuya el número de canales de sodio abiertos. (4) En una revisión, Solís y colaboradores recopilaron varios estudios donde se asocia al cromosoma 15, región en la cual se encuentran los genes de las subunidades α 5, β3 y γ3. Esto puede ser evidencia de que una disfunción GABAergica puede ser factor predisponente para el autismo.

El receptor GABA A también se ha estudiado, según Quintans-Júnior y colaboradores, en el desarrollo de nuevos fármacos. Se han probado fármacos anticonvulsivos como la N-saliciloiltriptamina, cuyo mecanismo de acción se ha asociado a la unión de este con el sitio de unión de benzodiacepinas en el receptor GABA A.

III. RECEPTORES GABA-A/α5

Los receptores GABAA cuya composición contiene la subunidad 5, por su especial farmacología, han sido clasificados en ocasiones como pertenecientes al tipo BZ, ω2 insensible al zolpidem o conformando él sólo un subtipo ω5 . Nos encontramos ante una isoforma de la subunidad que forma parte de un subtipo receptorial GABAA cuya expresión es mayoritaria en el hipocampo, por el que presentan afinidad fármacos muy específicos, y que parece estar implicada en la regulación de funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje, enfermedades como el trastorno afectivo bipolar, el alcoholismo o la epilepsia, desarrollo de tolerancia y dependencia a las benzodiacepinas24, los efectos sedativos y miorrelajantes del diazepam, los efectos amnésicos de algunos anestésicos26 o, finalmente, en las acciones farmacológicas de la fluoxetina.

Por otra parte, en estudios realizados con sujetos humanos empleando la técnica de radioinmunoanálisis, se ha observado que en el cerebro humano la expresión de esta subunidad en el hipocampo es más intensa en cé- lulas piramidales de CA1, CA2 y CA3, y menos intensa en las células granulares del giro dentado. En la capa molecular del giro dentado se podía distinguir entre las subcapas interna y externa; la más externa demostró mayor tinción en neurópilo, típica de las sinapsis dendríticas de células granulares. En la capa celular principal del giro dentado, la capa granular, la intensidad de inmunotinción fue mayor que en la molecular, a través de la cual se proyectan las dendritas de las células unipolares granulares. Además, las células en canasta estaban teñidas moderadamente y mostraban dendritas inmunorreactivas pasando visiblemente por la capa granular. En la capa polimórfica resultaron inmunopositivas neuronas bipolares pequeñas con cuerpos fusiformes o esféricos, que presumiblemente son interneuronas, y algunas células multipolares grandes, posiblemente células musgosas. La tinción de las supuestas interneuronas continuó a través de los campos CA3 y CA2, con neuronas piramidales exhibiendo una tinción uniforme citoplasmática, y una marcada tinción en el “estratum radiado”. Las células piramidales de CA1 demostraron mucha más tinción que aquellas de CA2 y CA3, con mayor densidad en los árboles dendríticos apicales. Estas dendritas pasaban a través del estrato radiado hacia el “estrato lacunar” molecular. La tinción sináptica aparentemente fue mayor en el “estrato lúcidum” de CA3. El “estratum oriens” resultó de poca inmunotinción, salvo de moderada a intensa en las supuestas interneuronas. La diferencia en la inmunotinción hipocampal para esta subunidad entre el cerebro de rata y el humano radica en que los cuerpos celulares en rata resultan más teñidos que en humanos y es predominante en CA1-CA3. En cuanto a la coexpresión de la unidad 5 en el hipocampo con otras subunidades, y revisando el estudio de Pirker et al9, se comprueba que en todos los tejidos de esta estructura está presente también la subunidad 1, tal y como se esperaba. Tomando en consideración la posibilidad de que ambas subunidades se expresaran en el mismo receptor, realizaron un estudio (con anticuerpos y haciendo uso del fármaco L-655,708, entre otros) para averiguar las propiedades