Traducción del artículo 2 de inmunología

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Engel et al. mostraron que el polifosfato sintético, de longitud de cadena similar a la encontrada en los sobrenadantes de las plaquetas activadas (polyP70), activa al FXII con una eficacia similar a la del sulfato de dextrano como se mide mediante un ensayo cromogénico enzimático. Cuando se activa por polifosfato, FXII permanece como una sola cadena en un Western blot, mientras que el dextrano sulfato – activado FXII resulta en una cadena de dos FXII [19]. Desafiando la noción de un FXII enzimáticamente activo, de cadena simple hay datos de un mutante FXII, FXII Locarno. FXII-Locarno alberga una mutación fisiológica en el sitio de escisión de la calicreína de FXII, conserva la forma zimógeno de una sola cadena, y conduce a mutantes de factor XII enzimáticamente muertas [20,21]. Los detalles de cómo el factor XII de una sola cadena puede retener la actividad fisiológica, mientras que el de una sola cadena del factor XII-Locarno es incapaz de activar el sistema de contacto necesitan una evaluación adicional.

Sistema contacto en la coagulación

Aunque la activación FXII puede conducir a la formación de fibrina in vitro, la deficiencia de FXII no está fisiológicamente asociado con un mayor riesgo de hemorragia en los seres humanos o ratones. Pacientes con deficiencia congénita de FXII tienen una capacidad hemostática normal y no tienen una tendencia a la hemorragia a pesar de una prolongación profunda en tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), una prueba de coagulación diagnóstico dependiente de FXII) [16], y su diagnóstico suele ser incidental, durante las pruebas de coagulación de rutina, tales como en la detección preoperatoria. De nota, un aPTT prolongado también se encuentra en varias otras enfermedades, incluyendo el síndrome antifosfolipídico y la deficiencia en los factores VIII, IX, y XI o en pacientes que reciben anticoagulación con heparina. En contraste con la deficiencia en FXII, todos estos pacientes tienen una tendencia a la hemorragia. Los individuos con deficiencias de factor XII, PPK, o HK tienen una capacidad hemostática normal y se someten a procedimientos quirúrgicos, sin signos de aumento de la pérdida de sangre [9]. La ausencia de hemorragia en los estados de factor XII deficientes ha llevado a la hipótesis de que la vía de coagulación extrínseca mediada por el factor tisular (TF) es la principal, si no exclusiva, vía que inicia la formación de fibrina in vivo. Consistentemente, los bajos niveles de TF aumentan el sangrado en ratones [22], mientras que la deficiencia completa en la TF es embriónicamente letal en ratones y seres humanos, lo que indica que TF es esencial para el desarrollo y / o la supervivencia [23]. Una lesión de los vasos sanguíneos inicia la activación de las plaquetas circulantes y el sistema de coagulación del plasma, dando como resultado un coágulo formado por fibrina y las plaquetas que sella la pared del vaso lesionado y termina la pérdida de sangre. Para investigar el papel de FXII en vivo, se generó en los ratones una deficiencia de FXII (F12 /) [24]. Consistente con la deficiencia de FXII en los seres los ratones producidos por dos grupos independientes [24,25] tenían una capacidad hemostática normal. En modelos de trombosis experimental, los ratones fueron protegidos en gran parte de la trombosis oclusiva inducida por múltiples tipos de lesión endotelial en los lechos vasculares venosas y arteriales [15]. De hecho, FXII en seres humanos y ratones comparten 71% de homología a nivel de proteínas y la infusión de proteína humana F12/ en ratones restaura su fenotipo tromboprotectivo. Si bien múltiples estudios han corroborado un papel esencial de FXII para trombosis arterial y venosa en ratones [15,26,27], el papel de FXII en la enfermedad trombótica humana queda por determinar. Recientemente se inició un registro del FXII (http://factor12.net) y anima a los lectores a incluir a sus 'pacientes' con deficiencia de FXII en esta base de datos. Tomados en conjunto, la última década ha demostrado que el FXII es importante para la trombosis pero no hemostasia, que hace de FXII una prometedora diana terapéutica para limitar la trombosis sin aumentar riesgo de sangrado (Fig. 2). Varias superficies aniónicos artificiales pueden activar FXII in vitro, incluyendo caolín, vidrio, y de alto peso molecular de dextrano sulfato de [2] (Tabla 1). La activación del factor XII por caolín ha demostrado ser beneficiosa en el uso clínico como base para el ensayo de aPTT, con> 500 millones de pruebas de TPTA por año se realizan, pero la identificación de un reactivo biológico endógeno con un papel fisiológico relevante ha demostrado ser un reto. Sin embargo, se han encontrado recientemente muchos reactivos naturales biológicamente relevantes para inducir autoactivación FXII, incluyendo colágeno [28], proteínas mal plegadas [29], ARN [30], y polifosfato de plaquetas [31], dando FXII una relevancia renovada para la formación de fibrina in vivo. Tomados en conjunto, estos datos muestran que el sistema de contacto puede ser activado por un conjunto diverso de agentes biológicos y se necesitan más estudios para comprender su relevancia fisiológica en la activación del sistema contacto in vivo.

El polifosfato es un procoagulante in vivo

El polifosfato (polyP) es un polímero inorgánico compuesto de unidades de fosfato lineales vinculado que están acoplados entre sí por enlaces fosfoanhídridos ricos en energía. El PolyP se encuentra abundantemente en procariotas y eucariotas [32]. La síntesis, almacenamiento, y la función de PolyP se han estudiado bien en bacterias y levaduras [33], con las quinasas de polifosfato y polyfosfatasas identificadas como proteínas que sintetizan y degradan pólipo, respectivamente. Sin embargo, el mecanismo de la síntesis de polyp y la degradación en los mamíferos no se han determinado. En procariotas, polyP ha demostrado ser importante en el metabolismo básico, la función estructural, y las respuestas al estrés y puede ser de miles de residuos de largo [32]. Plaquetas procoagulantes han demostrado promover una coagulación [19,34] y formación de BK en plasma en una forma dependiente de FXII [35]. Sin embargo, el mecanismo exacto de la activación de las plaquetas de FXII había permanecido enigmático [36]. Cuando las plaquetas se activan, liberan componentes intracelulares almacenados en gránulos, y polyP, con una longitud de cadena media de 70-75 residuos de fosfato, estos han sido identificados como un componente principal de los gránulos densos de las plaquetas [37]. Plaquetas activadas liberadas con polyA que es soluble en plasma, induce la activación por contacto del FXII e inicia la vía intrínseca de la coagulación en plasma humano y provoca