Productos finales de glicación avanzada (AGE) son modificaciones de las proteínas o lípidos que se convierten en la glicación no enzimática y oxidado después del contacto con azúcares aldosa.

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dominio V en el extremo N-terminal es importante en la unión al ligando, y la cola citosólica es crítica para la señalización intracelular inducida por RAGE. Una forma de RAGE que carece de la cola citosólica pero permanece incrustado en la membrana donde se une funciones AGEs como RAGE dominante negativo, incapaz de transducir una señal celular en el compromiso ligando.

RAGE puede formar un complejo con otro polipéptido, denominado LF-L, por su semejanza con la lactoferrina, al menos en ciertos tipos de células. LF-L se puede unir las edades y se puede unir de forma no covalente también al dominio extracelular de RAGE. RAGE se expresa mínimamente en el tejido normal y la vasculatura. Sin embargo, RAGE está regulada positivamente cuando ligandos AGE se acumulan, un ejemplo de la activación de retroalimentación positiva.

Regulación positiva de RAGE se produce en células tales como células endoteliales, células musculares lisas y los fagocitos mononucleares en vasculatura diabética. En los buques diabéticos, RAGE ligandos incluyen edades de al menos 2 variedades: aductos con LMC y hydroimidazolones.CML-AGE son las edades de mayor prevalencia en vivo. Aductos de CML son ligandos de transducción de señales para RAGE, tanto in vitro como in vivo.

AGEs Hydroimidazolone se derivan de metilglioxal y 3-desoxiglucosona. Otros receptores, como AGE-R1 (oligosacariltransferasa transferase- 48), -R2 (80K-H fosfoproteína) y -R3 A tipos de receptores scavenger macrófago I y II, también son capaces de reconocer (galectina-3), y el de clase y unir ligandos AGEs, pero no se ha demostrado que la transducción de señales celulares después de su participación por edades. En su lugar, pueden causar la separación y posible la desintoxicación de los AGE. AGE R1 es una proteína transmembranal integral sola de tipo 1.

AGE-R1 tiene un dominio pequeña N-terminal extracelular y un dominio C-terminal citoplasmática. AGE-R2 es una proteína de 80 a 90 kD que participan en la señalización intracelular de diversos receptores, como el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. AGE-R2 contiene una sección de tirosina fosforilada en la membrana plasmática de la célula. AGE-R3, cuyo dominio de unión es en el C-terminal, también se une ligandos EDAD con alta afinidad. Dos receptores scavenger clase B, CD36 y clase B tipo I, también se unen AGEs ligandos.

CD36 no está implicado en el aclaramiento de los AGE a partir de la circulación, pero juega un papel importante en la inducción de estrés oxidativo en la célula. Ligandos EDAD interfieren con receptor scavenger clase B tipo I absorción de colesterol HDL. AGE unen y son reconocidos por el receptor scavenger clase E, tipo lectina LDL oxidada receptor-1 (LOX-1), y edades aumentar LOX-1 de expresión en ratas diabéticas. Fasciclina, crecimiento epidérmico tipo factor de crecimiento de tipo laminina epidérmica factor similar, y vincular dominio- que contiene carroñero receptor-1 y -2 (FEEL-1 y SENTIR-2) también son receptores scavenger que se unen las edades.

Efectos de AGEs sobre la función extracelular.

Mecanismos generales a través del cual los AGE contribuyen a complicaciones de la diabetes incluyen los siguientes: (1) la formación de enlaces cruzados entre las moléculas clave en la membrana basal de la MEC, alterar permanentemente la estructura celular; y (2) la interacción de AGEs con RAGE en las superficies celulares, alterando la función celular (la figura).

La formación de AGE en el ECM se produce en proteínas con una tasa de rotación lenta. La acumulación de AGE en las proteínas de la ECM puede causar la formación de enlaces cruzados, que pueden "atrapar" otras macromoléculas locales. AGE pueden alterar las propiedades de la gran colágeno proteínas de la matriz, vitronectina, laminina y, a través de enlaces covalentes intermoleculares AGE-AGE, o reticulación. AGEs de reticulación en colágeno de tipo I y elastina provoca un aumento en el área de la ECM, que resulta en aumento de la rigidez de la vasculatura. Resultados de glucosilación en aumento de la síntesis de colágeno tipo III, 3 (IV) de colágeno, colágeno de tipo V, el colágeno tipo VI, laminina, fibronectina y en el ECM, muy probablemente a través de la regulación positiva de un factor de crecimiento transformante?