AGENTES ANTIPSICÓTICOS

...

Los pacientes que desarrollan síntomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamiento pueden tener hasta dos veces más posibilidades de desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el antipsicótico convencional se continúa de forma crónica. A su vez, genotipos específicos de receptores de DA pueden conferir importantes factores de riesgo genético de desarrollar disquinesia tardía con el tratamiento con un antipsicótico convencional. Sin embargo, el riesgo de aparición de la disquinesia tardía puede disminuir después de los 15 años de tratamientos con antipsicóticos convencionales, presumiblemente porque los pacientes que no han desarrollado disquinesia tardía en ese periodo de tiempo tienen menos factores de riesgo genético.

Una complicación rara potencialmente fatal es el “síndrome maligno neuroléptico” (rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso muerte) posiblemente relacionada con el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, también puede ocurrir con agentes antipsicóticos convencionales.

- Elevación de la prolactina

Los receptores D2 en la vía dopaminérgica tuberoinfundibular también son bloqueados por los antipsicóticos convencionales, haciendo que la concentración plasmática de la prolactina aumente (“hiperprolactinemia”).

Está asociado a un fenómeno llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (ciclos menstruales irregulares o falta de estos). Puede inferir en la fertilidad sobre todo de mujeres. Otros problemas son además de llevar a una desmineralización ósea más rápida, la disfunción sexual y el aumento de peso.

El dilema del bloqueo de los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas

La duda farmacológica es qué hacer cuando se pretende:

- Disminuir los niveles de DA en la vía mesolímbica para tratar los síntomas psicóticos positivos.

- Incrementar simultáneamente la DA en la via dopaminérgica mesocortical para tratar los síntomas negativos y cognitivos.

- Mantener inalterados los niveles de DA en las vías nigroestriatal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios.

Este dilema puede haber sido solucionado en parte por los antipsicóticos atípicos.

- Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarínico de los antipsicóticos convencionales

Además de bloquear los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas algunos antipsicóticos convencionales bloquean los receptores muscarínicos M1. Esto puede causar efectos secundarios tales como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlentecimiento cognitivo.

Los diferentes grados de bloqueo colinérgico muscarínico pueden explicar porque algunos antipsicóticos convencionales tienen mayor propensión que otros a producir efectos secundarios extrapiramidales:

- Aquellos agentes que causan más síntomas extrapiramidales (SEP) son aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles.

- Aquellos que causan menos síntomas extrapiramidales (SEP) son los que tienen propiedades anticolinérgicas más fuertes.

¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos reducen los SEP causados por el bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal?

1) La DA y la ACH tienen una relación reciproca entre sí en la vía nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas de la vía dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones postsinápticas con las neuronas colinérgicas.

La DA normalmente inhibe la liberación de ACH en las neuronas colinérgica postsinápticas de la vía nigroestriatal, suprimiendo así la actividad de la ACH allí.

2) Si la DA no puede seguir suprimiendo la liberación de ACH porque los receptores dopaminérgicos están siendo bloqueados por un antipsicótico convencional, entonces la ACH se hace más activa.

3) Una forma de compensar esta hiperactividad de la ACH es bloquearla con agentes anticolinérgicos.

Por tanto, los fármacos con acción anticolinérgica reducirán el exceso de actividad de la ACH causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados.

Si hay propiedades anticolinérgicas reducirán en un mismo medicamento junto a las de bloqueo de los receptores D2, estas tenderán a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Por tanto, los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen menor tendencia a producir SEP.

Por otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroestriatal también pueden mitigarse coadministrando un agente con propiedades anticolinérgicas. Esto ha conducido a la estrategia habitual de administrar agentes anticolinérgicos junto con antipsicóticos convencionales para reducir los SEP. Este uso no ha eliminado ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convencionales de producir disquinesia tardía.

- Otras propiedades farmacológicas de los antipsicóticos convencionales

Hay otras propiedades farmacológicas asociadas con los medicamentos antipsicóticos. Estas incluyen el no deseado bloqueo de los receptores de la histamina H1 que causa ganancia de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos que causa problemas cardiovasculares (hipotensión ortostática y somnolencia). Los antipsicóticos convencionales difieren en su capacidad para bloquea los distintos receptores. Por ejemplo:

- Haloperidol: poca acción de unión anticolinérgica o antihistamínica

- Clorpromacina: potente acción de unión anticolinérgica o antihistamínica

Los antipsicótocos convencionales difieren de alguna forma en sus perfiles de efectos secundarios: algunos son más sedantes que otros, otros pueden tener mayor capacidad de producir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y algunos producen más SEP que otros. Una forma un tanto anticuada de subclasificar los antipsicóticos convencionales es:

- “Baja potencia”: requieren dosis más altas, además tienden a presentar mayores propiedades anticolinérgicas, antihistamínicas y antagonistas α1. Por eso son más sedantes.

- “Alta

...