Acticulo barrera placentaria..

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En la placenta humana existe una expresión abundante del gen MDR1 durante el embarazo (Mylona et al., 1996, Allikmets et al., 1998) y específicamente en el citotrofoblasto (Mylona et al., 1996; Nakamura et al., 1997). El hecho de que la placenta MDR1 es funcional en el último embarazo humano fue cuestionado por Macfarland et al. (1994) que aportó alguna evidencia de que el mecanismo de flujo de salida aparentemente estaba activo sólo al comienzo del embarazo y no siempre estaba restringido a los trofoblastos. Sin embargo, estudios posteriores con membranas microvíricas humanas de trofoblastos humanos de término han indicado un MDR1 activo (Nakamura et al., 1997). Las implicaciones obvias para una Pgp en la barrera placentaria incluyen la posibilidad de que los inhibidores del mecanismo de eflujo pudieran contribuir a la teratogénesis inducida químicamente; Un resultado directamente demostrado cuando la Pgp era inexistente en animales knockout. Un punto clave en la comprensión de la barrera placentaria de los Lankas et al. (1998) es que la placenta reduce más que impide la exposición de fármacos o químicos del feto cuando se observan las concentraciones de fármacos en fetos de animales normales en comparación con los fetos de los animales knockout. Sólo los nocautos presentaban defectos de nacimiento.

Por lo tanto, se podría proponer que el uso de fármacos que son sustratos para la Pgp reduciría la exposición al fármaco fetal (Lankas et al., 1998).

La placenta expresa una serie de mecanismos portadores (por ejemplo, transportadores de aminoácidos, transportadores de serotonina, transportadores de norepinefrina, transportadores de cationes orgánicos, extraneuronales, transportadores de monoamina, transportadores de péptidos) que están bien caracterizados en otros tejidos y, sin embargo, tienen una importancia fisiológica desconocida en la función placentaria. Basándose en la acumulación de pruebas, es muy probable que una serie de drogas de abuso (por ejemplo, cocaína, anfetaminas, nicotina, cannabinoides) logren la distribución a través de la barrera placentaria mediante la utilización tanto de vías de difusión pasiva como de los mecanismos portadores destinados a sustratos endógenos (Ganapathy et al. Al., 1999). En consecuencia, los fármacos, las drogas de abuso y los nutrientes pueden competir por los portadores en la barrera placentaria y pueden dar lugar a circunstancias en las que la exposición fetal a los fármacos se intensifica a expensas de los nutrientes. Por lo tanto, nuestro desarrollo de una base de conocimiento sobre la función de los sistemas de transporte placentario es importante para establecer una comprensión de los mecanismos de transporte endógeno que regulan y contribuyen a la exposición al fármaco fetal (Ganapathy et al., 1999). La caracterización de los mecanismos bioquímicos y de transporte de trofoblasto ha tenido el beneficio de proporcionar una base para las investigaciones en curso dirigidas a dirigir la entrega de genes a la placenta (Parry et al., 1999).

A pesar de que se ha pasado por alto en gran medida, la placenta también expresa enzimas del citocromo P450 (CYP) (Pasanen, 1999) y peptidasas (Johnson et al., 1994, Kenandy et al., Chandorkar et al. La isoforma 1A1 / 1A2 es el CYP dominante presente en la placenta y es inducible a una actividad significativa después de exposiciones a xenobióticos incluyendo componentes de hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo de tabaco. También se sabe que las isoformas adicionales, CYP19 (aromatasa) y CYP11B (enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol) están presentes en la placenta durante el embarazo. Además, la placenta tiene el potencial de expresar una serie de isoformas CYP dependiendo de la duración de la gestación y de la salud de la madre (Pasanen, 1999). Aún menos se sabe de las peptidasas, aunque las actividades de las principales carboxi y amino-peptidasas también parecen estar reguladas por el desarrollo y los componentes del humo del tabaco (Kenagy et al., 1998).

Que el metabolismo placentario puede influir en la exposición fetal a las drogas y los nutrientes no está claro.

Sin embargo, los hidrocarburos aromáticos policíclicos son sustratos para CYP1A1 y la exposición a estas moléculas se correlaciona con el bajo peso al nacer en seres humanos y en otras especies (Khera et al., 1972, Allen y Barsotti, 1976, Shum et al., 1979, Wong et al., 1985). Una implicación es que el metabolismo placentario regula la entrega de nutrientes al feto. La especulación actual es que las peptidasas juegan un papel en la regulación de la distribución hormonal peptídica derivada de la madre, el feto y la placenta a través de la placenta (Kenagy et al., 1998; Chandorkar et al., 1999). La presencia de un "escudo metabólico" en la barrera placentaria plantea la posibilidad de considerar el diseño de fármacos que son metabolizados por la placenta reduciendo así la exposición fetal. Esta es una estrategia que se ha propuesto en el desarrollo de analgésicos peptídicos con fines obstétricos (Rapaka y Porecca, 1991).

4. Enfoques para la investigación de la barrera placentaria humana

Existe actualmente una variedad de sistemas in vitro para evaluar los procesos de transporte y metabolismo de muchas de las barreras importantes del tejido endotelial y epitelial a la liberación del fármaco. De hecho, muchos de estos sistemas son actualmente las principales herramientas en el diseño de fármacos y la interfaz de desarrollo de la industria farmacéutica. No existe un esfuerzo o interés similar por caracterizar la barrera placentaria.

El surgimiento de modelos in vitro para la placenta humana en la última década abre la puerta a investigaciones de mecanismos de transporte y metabolismo de fármacos y aplica ese conocimiento a fármacos en desarrollo que selectivamente se dirigen a la madre o al feto en terapia farmacológica (Dancis y Liebes, 1995). Por ejemplo, los sistemas de perfusión de lóbulos placentarios humanos han demostrado que los mecanismos de las velocidades y extensión del transporte de fármacos placentarios pueden investigarse in vitro (Bassily et al., 1995; Tomas et al., 1999; También existen sistemas de cultivo de trofoblasto humano, tanto cultivos primarios como líneas celulares, incluyendo aquellos que forman monocapas, y se han usado para estudiar mecanismos de captación y transporte a nivel celular y molecular (Ringler y Strauss, 1990, Yui et al., 1994 , Bloxam et al., 1997, Liu et al., 1997, Sastry, 1999). Cabe señalar que los sistemas in vitro se derivan más frecuentemente de la placenta madura y pueden no representar el embarazo temprano cuando la exposición al fármaco