Alteraciones en el tráfico de membranas y fisiopatología. Implicaciones en los trastornos de almacenamiento lisosomal

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En las células eucariotas, los lípidos se sintetizan predominantemente en el retículo endoplásmico (ER). Los esfingolípidos complejos son adicionalmente Procesados ​​en el complejo de Golgi, por lo que tres enzimas principales, Ceramida galactosiltransferasa, glucosilceramida sintasa y Sphingomyelin sintasa generan una enorme diversidad de (glicol- ) Esfingolípidos [20]. También se ha sugerido síntesis lipídica, adicional ocurren en las mitocondrias debido a la alta concentración de biosíntesis de lípidos asociados con enzimas [21]. Una vez sintetizado, Los lípidos son transportados rápidamente al Golgi donde se clasificación. Debido a la síntesis de esfingomielina en el Golgi, es Sugiere que este lípido desempeña un papel clave en la clasificación de Lípidos y proteínas entre diferentes organelos celulares y la Membrana plasmática a través de balsas lipídicas.

La esfingomielina consta de tres componentes; Un grupo de cabeza de fosforilcolina polar, una cadena acilo unida a amida y una base esfingoide. Se ha demostrado que la cadena de acilo unida a amida es variable en saturación y longitud de cadena de carbono dependiendo de la ubicación . Asimismo, las variaciones de la base esfingoide de forma natural.

Por último, la tercera clase lipídica principal en las membranas son los esteroles, donde el colesterol es la principal especie presente [14]. El colesterol puede ser secuestrado a través de fuentes dietéticas; Sin embargo, la mayoría es sintetizada en varios órganos incluyendo el hígado y el intestino. hay varios lazos de retroalimentación en la síntesis de colesterol Implicando las proteínas Niemann Pick tipo C (NPC). El NPC tipo 1 y 2 proteínas juegan papeles claves en el transporte de colesterol fuera de los lisosomas, que han sido mostrados por células NPC deficientes acumulando colesterol en los lisosomas [24]. Además el transporte de colesterol a la sala de emergencia se ve alterado, lo que ER niveles de colesterol [25]. Esto conduce a un aumento del colesterol síntesis a través de la proteína de unión al elemento de respuesta de esterol (SREBP) [26], que posteriormente exacerba la acumulación de colesterol en los lisosomas como se muestra en NPC tipo 1 y tipo 2 pacientes

2.2. Papel de los lípidos en las membranas

El modelo de mosaico fluido, propuesto por Singer y Nicolson en 1972 [28], desde entonces ha sido embellecido por el microdominio de lípidos o bifurcación de lípidos, por lo que las membranas de células y orgánulos compuesto por una bicapa de fosfolípidos con micro- (o nano) dominios,

Que dependiendo de su ubicación son predominantemente enriquecido en glicospingolipidos y colesterol [29]. Estudios in vitro han establecido su composición y papel importante en la homeostasis celular .La existencia de balsas lipídicas in vivo ha sido, ya en cierta medida consideradas o por muchos científicos como un artefacto debido a la naturaleza artificial de su aislamiento como detergente resistente membranas en el frío. Recientemente, sin embargo, numerosos estudios in vivo han apoyado los datos bioquímicos con potencial balsa de lípidos y visualización en células vivas.

La complejidad y variabilidad de los lípidos con diferentes grupos, ácidos grasos, longitudes y tipos de cadenas y número de enlaces facilita las diversas funciones de membranas y microdominios Dos componentes clave de las membranas son los glicosfingolípidos y colesterol, que se sabe que asocian fuertemente y también influyen en el metabolismo de los demás [23]. Estos Microdominios compactos y ordenados contienen colesterol y glucosfingolípidos más saturados con una fuerte interacción de hidrógeno que permite que las membranas segregadas más gruesa que permiten que las colas de proteínas con longitudes más largas se unan y se integran en la membrana. Además, porque el colesterol y esfingomielina, como muchos lípidos, se sintetizan en el ER y luego son transportados rápidamente a la membrana plasmática por la vía de Golgi, las proteínas asociadas a estos lípidos también son transportadas a lo largo de la misma vía. La asociación de ciertas proteínas con dominios ricos en colesterol y esfingolípidos es la columna vertebral de la teoría de la balsa de lípidos, por lo que las proteínas son tratadas a lo largo del gradiente de colesterol-esfingomielina.

También se ha demostrado la importancia de las balsas lipídicas que funcionan plenamente, debido a la necesidad de que un gran número de proteínas se asocien con microdominios durante su transporte y clasificación a endosomas tardíos, lisossomas y la membrana plasmática [32]. Alteraciones lipídicas también han sido implicados en lípidos y proteínas maltrafficking y asociados con varios LSDs. Por ejemplo, la enfermedad de Gaucher da como resultado la acumulación de esfingolípidos que se ha demostrado que influyen negativamente en las balsas lipídicas y, posteriormente, obstaculizan el tráfico intracelular de proteínas y lípidos .

Los lisosomas juegan un papel crítico en la homeostasis de lípidos y células, que ha sido ampliamente reportado a través del estudio de LSDs. Las proteínas NPC 1 y 2 juegan papeles críticos en la internalización y la excreción, respectivamente, de los lípidos a base de esterol [34, 35]. Reciente la investigación sugiere que las proteínas NPC 1 y NPC 2 son capaces de formar un poro de entrada que facilita el transporte a través de la membrana lisosomal

3. Tráfico de membranas

Al lado de la mayoría de los lípidos, las proteínas destinadas al lisosoma, la membrana plasmática o las proteínas que más tarde se segregan se sintetizan en ribosomas unidos a membrana en el ER y necesitan ser transportadas a su destino final a través del aparato de Golgi revisado antes [37e39] . La figura 1 ilustra el tráfico de proteínas vías en una célula completamente funcional y potenciales pasos afectados en LSDs. Las proteínas son cotranstraducidas y dirigidas a la luz de ER, donde son N-ligados glicosilados. Los glicanos añadidos a ciertos residuos de asparagina dentro de la secuencia de aminoácidos NXS / T desempeñan papeles esenciales en el plegamiento de proteínas, oligomerización, control de calidad, clasificación y transporte [40, 41]. Tras el transporte vesicular al aparto de Golgi, los oligosacáridos están modificados y la glicosilación ligada ocurre en los residuos de treonina y serina para lograr complejos de glicosilación. Después de esto, la membrana plasmática y las proteínas secretoras se incluyen en las vesículas y se transportan para ser secretados o insertados en la membrana plasmática, que para algunas proteínas depende de los microdominios