Bioquimica Diabetes

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La proinsulina parece tener un ligero efecto mejor en el hígado que en los tejidos periféricos in vivo y el aumento del lactato en plasma usualmente asociado con la infusión de insulina no es vista cuando las dosis de la proinsulina se infunden para producir incrementos similares en la utilización general de la glucosa.

Cambios en el piruvato y alanina circulantes tienden a reflejar las concentraciones de lactato y, por tanto, el grado de control metabólico e hiperinsulinemia

La vía del sorbitol (poliol)

Una de las consecuencias de la hiperglucemia en la diabetes mellitus humana es el aumento el metabolismo de la glucosa por la vía de sorbitol. Este implica la reducción de glucosa a sorbitol catalizada por la aldosa reductasa (EC 1.1.1.21) y la oxidación de sorbitol a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa (EC 1.1.1.14).

Aldose reductase is present in human brain, nerves, aorta, muscle, erythrocytes and ocular lens (Srivastava et al., 1984; Das & Srivastava, 1985b). Although the purified enzyme has a low affinity for glucose (Km approx. 100 mM) (Moonsammy & Stewart, 1967), it can be activated by glucose 6-phosphate, NADPH and glucose (Das & Srivastava, 1985a,b).

La aldosa reductasa está presente en el cerebro humano, los nervios, aorta, músculo, eritrocitos y lentes oculares. Aunque la enzima purificada tiene una baja afinidad por la glucosa (Km aprox. 100 mM), puede ser activada por la glucosa 6-fosfato, NADPH y glucosa.

El sorbitol no es permeable a las membranas celulares y tiende a acumularse en la célula. A alta [glucosa] el flujo a través de la vía de sorbitol en el cristalino de conejo puede contar como un tercio de metabolismo de la glucosa. Esto tiene importantes implicaciones en términos de cambios redox en la pareja NADP y NAD, y el metabolismo de la glucosa por vías alternativas.

Conversión de glucosa a sorbitol por la aldosa reductasa requiere NADPH y forma NADP + y por lo tanto compite con otras reacciones que requieren NADPH. Se requiere NADPH para la conversión de glutatión oxidado a reducido, un poderoso antioxidante que protege los componentes celulares del daño oxidativo, y para el ácido graso y la biosíntesis de colesterol.

La vía de las pentosas fosfato es la fuente principal de NADPH en la mayoría de los tejidos y su flujo se determina generalmente por la relación NADP / NADPH. La conversión de sorbitol en fructosa está acoplada a la reducción de NAD + a NADH y esto compite con la glucólisis en la etapa de deshidrogenasa gliceraldehído para NAD +

Un aumento en las relación favorables de NADH / NAD + aumentó la conversión de dihidroxicetona fosfato en glicerol 3 fosfato.

In rat lens, increased flux through aldose reductase is associated with increased pentose phosphate pathway activity, decreased glycolysis (Gonzalez et al., 1986), accumulation of glycerol 3-phosphate and depletion of reduced glutathione

En cristalino de rata, el aumento de flujo a través de la aldosa reductasa se asocia con mayor actividad en la vía de las pentosas fosfato, la disminución de la glucólisis, la acumulación de glicerol 3-fosfato y el agotamiento de glutatión reducido

Alteraciones en el metabolismo lipídico

La movilización de ácidos grasos y la producción y utilización de cuerpos cetónicos. Una de las características más prominentes de la deficiencia de insulina es rápida movilización de ácidos grasos del tejido adiposo. En la IDDM, la lipólisis excesiva durante la deficiencia de insulina es el resultado combinado de la falta de insulina y resistencia a la insulina.

Una de las consecuencias de la movilización excesiva de ácidos grasos en IDDM es la producción de cuerpos cetónicos (acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona) en el hígado. Los ácidos grasos absorbidos por el hígado, después de la conversión de sus ésteres CoA reductasa, son esterificados a glicerolípido u oxidado a acetil-CoA en las mitocondrias. Una alta proporción de la acetil-CoA formada se convierte en acetoacetato y 3-hidroxibutirato.

La tasa de transferencia de unidades de acilo grasos a la mitocondria está regulada por la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I (EC 2.3.1.21), que se enfrenta al espacio de la membrana intermitocondrial y cataliza la primera etapa específica a la oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Carnitina palmitoiltransferasa I está regulada por malonilCoA, un producto intermedio en la síntesis de ácidos grasos, y también está regulada por un mecanismo de fosforilación. La malonil-CoA disminuye la afinidad de la enzima por su sustrato graso acil-CoA, mientras que la fosforilación aumenta la afinidad por el sustrato.

En la deficiencia de insulina, la tasa de síntesis de ácidos grasos en la disminución del hígado y por lo tanto la concentración de malonil-CoA también disminuye, y la afinidad de la carnitina palmitoiltransferasa de malonil CoA también disminuye, por lo tanto aliviando la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa por malonil-CoA. También se han observado cambios en las propiedades cinéticas de detergente solubilizadas carnitina palmitoiltransferasa después de la exposición de las células hepáticas a glucagón (activación) o insulina (inactivación) lo que indica que los mecanismos adicionales contribuyen a la activación (o desinhibicion) de carnitina palmitoiltransferasa en la deficiencia de insulina, favoreciendo de este modo una mayor transferencia de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria.

La utilización de acetoacetato y 3-hidroxibutirato como combustibles oxidativos (o sustratos lipogénicos) por una variedad de tejidos está bien establecida y aumenta con la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre en la transición en alimentación-a en ayunas. En el músculo, a concentraciones de cuerpos cetónicos alcanzados en ayuno prolongado o la cetosis diabética, la tasa de absorción alcanza la saturación

En consecuencia, con el aumento de la producción de cuerpos cetónicos y por lo tanto la concentración de plasma, se produce una disminución progresiva total de aclaramiento fraccionado.

Aunque las rutas bioquímicas del metabolismo de acetoacetato y 3-hidroxibutirato están bien establecidas, la conversión de acetoacetato a acetona y su posterior excreción o el metabolismo ha recibido recientemente atención. En el hombre, plasma [acetona] se correlaciona con, y es generalmente mayor que, [acetoacetato] en ayuno y la cetosis diabética y la velocidad de producción se estima en alrededor de la mitad de la velocidad