Cáncer y sus Direcciones

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de la RG en el músculo, evitando el catabolismo mientras que permite simultáneamente señalización normal en otros tejidos. Una característica interesante de la atrofia muscular inducida por glucocorticoides es que la activación transcripcional domina sobre la represión transcripcional. Se ha propuesto que los efectos antiinflamatorios y metabólicos de los glucocorticoides señalización

se pueden separar en la transrepresión base y de transactivación, respectivamente. Este concepto se originó con el descubrimiento de que las mutaciones puntuales en el bucle de la dimerización de RG impedido dimerización y activación de la transcripción posterior de los elementos de respuesta a glucocorticoides canónicos, mientras se mantiene la capacidad de transrepress NFkB y AP-1 dependientes construcciones de reportero (Reichardt et al., 2001). Los ratones con la mutación A458T punto objetivo (RGdim) en el bucle de dimerización son viables en contraste con la letalidad perinatal observado en el ratón knockout RG (Reichardt et al., 1998). Los estudios iniciales en estos ratones fueron muy prometedores, como la administración de dexametasona continuó para suprimir la inflamación de la piel inducida por PMA, pero no para alterar la expresión de genes que regulan el equilibrio de hidratos de carbono (Reichardt et al, 1998; Tuckermann et al, 1999). La elegancia inicial de este modelo en el que los efectos negativos y positivos están bien divididas en transactivación y transrepresión, respectivamente, por desgracia, no ha nacido. Un estudio de la documentación de la respuesta transcripcional a la prednisolona en ratones RGdim reveló una marcada variabilidad con un subconjunto de genes que demuestran una respuesta exagerada en relación con ratones de tipo salvaje (Frijters et al., 2010). Cuando los ratones se tratan con RGdim dexametasona, hay una atenuación significativa de la pérdida de peso en comparación con ratones de tipo salvaje (Waddell et al., 2008). En concordancia con esto, la inducción de MuRF1 y FoxO1 en el músculo esquelético por la dexametasona está marcadamente atenuada. Sin embargo, RGdim exhiben un grado equivalente de atrofia muscular, argumentando en contra de la hipótesis de que la dimerización dependiente de la transactivación es el único mecanismo para la atrofia muscular. El concepto de que la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides es dependiente de la transrepresión Recientemente se ha desafiado. Un gran componente de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides se produce como resultado de la activación transcripcional de la fosfatasa gen de especificidad dual 1 (dusp1) en lugar de la transrepresión de deleción de dusp1 muestran una mayor sensibilidad a los efectos letales de la administración de LPS, como resultado del exceso de producción de citoquinas inflamatorias. La señalización de glucocorticoides complejidad emergente hace que el desarrollo racional de RG ligandos con la capacidad de bloquear el catabolismo del músculo difícil. Está claro que un modelo en el que los efectos deseables y no deseables se pueden disociar en la base de RG dimerización no refleja exactamente la biología de los glucocorticoides. A pesar de esto, muchos de los nuevos ligandos de la RG, RG denominan modificadores selectivos (SGRMs) se han desarrollado, cada uno con su propio perfil único de activación de genes y la represión. Aunque tales compuestos aún no se han caracterizado en el músculo esquelético, no hay razón para tener esperanzas de que a través de la cuidadosa combinación de in vitro e in vivo en el cribado, se identificarán los ligandos de RG anticatabólicas. Dada la creciente evidencia del papel central de los glucocorticoides como mediadores de la atrofia muscular y la carga clínica de los trastornos de emaciación, la necesidad de una mayor investigación sobre estos agentes es alta.