Efectos del pantoprazol en pacientes con clopidogrel

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Análisis estadístico

El cálculo del tamaño de muestra de nuestro estudio se basó en la media ± DE (62 ± 23) observada del índice de reactividad plaquetaria en el tratamiento con clopidogrel y omeprazol y en el promedio observado (50 ± 16) del índice de reactividad plaquetaria bajo clopidogrel solo. Calculado que necesitamos incluir a 72 pacientes en cada grupo para ser capaz de detectar una diferencia relativa del 20% en el índice de reactividad plaquetaria con una potencia de 95% y un valor α de 2 lados de 0,05. Se utilizó un análisis de regresión logística multivariable por etapas para estimar posibles asociaciones entre el índice de reactividad plaquetaria, la agregación plaquetaria y el uso de IBP. El modelo logístico incluyó sexo, uso de estatinas (lipofílicas versus hidrofílicas), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), bloqueadores de los canales de calcio, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, infarto de miocardio previo, causa de hospitalización y tabaquismo. Los datos se informan como media y intervalos de confianza del 95%. Las comparaciones estadísticas se realizaron con el Kruskal-Wallis análisis de la varianza, la prueba χ2, y el Mann-Whitney U test. Un valor de P de 2 colas

Resultados

Demografía del paciente

La demografía del paciente se muestra en la Tabla I. La mayoría de los pacientes tenían hipertensión arterial e hiperlipidemia. Casi la mitad de los pacientes tenían ICP previa. El uso de β-bloqueantes y estatinas fue alto. Hubo menos pacientes masculinos en los grupos con pantoprazol (71%) o esomeprazol (80%) que en los pacientes sin PPI (93%; P = 0,001; P = 0,046). El uso de estatinas fue mayor en los grupos con pantoprazol (82%) o esomeprazol (87%) que en los pacientes sin PPI (61%, P = 0,006, P = 0,001). El uso de inhibidores de la ECA fue mayor en el grupo con esomeprazol (68%) que en los pacientes sin PPI (47%; P = 0,018). Hubo más pacientes hospitalizados por infarto de miocardio en el grupo de esomeprazol (39%) en comparación con los pacientes sin PPI (20%, P = 0,002) y menos pacientes con angina estable en el grupo de esomeprazol (46%) en comparación con los pacientes sin PPI (66%, P = 0,008).

Discusión

La ingesta de pantoprazol o esomeprazol no se asoció con una reducción de la inhibición plaquetaria por el clopidogrel en comparación con los pacientes sin PPI (Figura 1, Figura 2]. El índice de reactividad plaquetaria fue del 49% en los pacientes sin PPI y, por lo tanto, similar al de un estudio previo que investigó la interacción fármaco omeprazol-clopidogrel (PRI = 50%) 11, lo que demuestra la validez externa del ensayo VASP.

Artículos anteriores alertaron a la comunidad científica de que el tratamiento concomitante con omeprazol y clopidogrel puede tener efectos negativos.10, 11 Sin embargo, los cardiólogos tratantes tuvieron la tentadora pregunta de si debían evitar el omeprazol o cualquier otro IBP en pacientes que recibían clopidogrel. Nuestros datos muestran que el efecto negativo reportado de omeprazol sobre la función plaquetaria en pacientes que reciben clopidogrel10, 11 no se observa en pacientes tratados con pantoprazol o esomeprazol. Por lo tanto, la relación informada de omeprazol-clopidogrel 10, 11 probablemente no es un efecto de clase. Una posible explicación de la reducción de la capacidad de respuesta al clopidogrel bajo tratamiento con omeprazol podría ser el metabolismo estereoselectivo del omeprazol por CYP2C19,9, 29 que podría no ser evidente para el esomeprazol u otros PPI. La falta de efectos negativos del tratamiento concomitante con pantoprazol o esomeprazol es un hallazgo importante porque puede tener un impacto en la práctica clínica. Nuestro estudio tiene un 97% de poder para el pantoprazol y 88% para el esomeprazol para excluir una diferencia del 20% del índice de reactividad plaquetaria en comparación con los pacientes sin PPI. El PRI fue ligeramente (10%) más alto en el grupo de esomeprazol en comparación con los controles. Sin embargo, esto requeriría un tamaño de muestra de 762 pacientes para excluir definitivamente tal interacción fármaco-fármaco con la misma potencia (88%).

Estos hallazgos preliminares exigen ensayos clínicos formales que investiguen el efecto de diferentes IPP sobre la farmacodinámica y la farmacocinética del clopidogrel. Además, debe evaluarse si la interacción informada entre el PPI y el clopidogrel tiene un impacto en los parámetros de resultados duros, ya que las interacciones farmacológicas no tienen necesariamente impacto clínico. 30, 31, 32

Similar a nuestro estudio, otro ensayo implica que la interacción PPI-clopidogrel no es un efecto de clase: el tratamiento concomitante con lansoprazol no alteró la farmacocinética o la farmacodinámica del clopidogrel.7 Este estudio también mostró que el aumento del pH gástrico no influyó en la inhibición plaquetaria Por clopidogrel.7

Se seleccionaron 2 métodos para evaluar la interacción fármaco-fármaco PPI-clopidogrel: un ensayo VASP muy específico y una agregometría inducida por ADP altamente funcional. Existen los siguientes argumentos para una combinación de los dos ensayos aplicados. Aunque el ensayo VASP es muy específico para el efecto del clopidogrel sobre el receptor ADP (P2Y12), VASP es un marcador bioquímico que puede no reflejar ciertos aspectos de la función plaquetaria: En primer lugar, la activación del receptor P2Y12 por el ADP inicia otras vías de señalización, Son independientes de la fosforilación de VASP.20 En segundo lugar, el anticuerpo 16C2 usado en el ensayo VASP reconoce la fosforilación en un residuo de serina que también está fosforilado por diferentes quinasas dependientes de guanosina monofosfato cíclicas que no están reguladas por P2Y12.20

La agregometría es un ensayo funcional basado en la estimulación de la agregación plaquetaria con ADP.26 Utilizamos una agregometría de impedancia en la sangre entera, que elimina posibles desventajas de la agregometría de transmisión de luz: etapas de centrifugación demoradas, reproducibilidad variable, volúmenes de muestra requeridos grandes y Largo tiempo de procesamiento.14 Se ha demostrado una buena correlación entre la impedancia y la agregometría de transmisión de luz.25

Por lo tanto, la combinación del ensayo VASP y la agregometría inducida por ADP fue razonable.

En resumen, nuestro estudio implica que, en contraste con la notificada omeprazol-clopidogrel interacción con el fármaco, la ingesta de pantoprazol o esomeprazol no está