Epigenética, una nueva mirada a un viejo campo de investigación

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Tabla 1: Modificaciones epigenéticas más frecuentes en el genoma (tabla modificada de “Influencia del ambiente y la alimentación en la programación epigenética de la obesidad”(4))

Alteración epigenética

Mecanismos

Efectos

Metilación del ADN

- Adición de un grupo metilo en una citosina situada previa o contiguamente a una guanina

- Impide la transcripción de un gen: no permite el anclaje de los factores de transcripción

Modificaciones en las histonas

- Acetilación de lisina (deacetilasas o acetiltransferasas de histonas)

- Fosforilación de residuos serina y treonina

- Metilación de residuos lisina y arginina (metiltranferasas)

- Ubiquitinación de residuos lisina

- Aumenta la transcripción

- La fosforilación del residuo serina 10 aumenta la transcripción

- Aumenta o disminuye la transcripción dependiendo de su ubicación

- Activación transcripcional

Factores ambientales y cambios epigenéticos

Los factores ambientales estudiados que generan cambios epigenéticos son variados, y consisten en modificaciones en el entorno celular, como así también al ambiente externo al organismo. Por lo general cualquier desorden alimenticio o emocional acarreará un efecto negativo en las células del organismo, por vías epigenéticas. Estos desórdenes por lo general son estrés materno (en embriones), un incorrecto consumo de nutrientes (exceso o escasez de proteínas, ácidos grasos o glucosa) o algún tipo de enfermedad (como es el caso de la diabetes tipo 2). Otros factores que también originan cambios epigenéticos se enuncian en la figura 2. En el caso específico de alteraciones en la dieta podemos encontrar que una alimentación con falta de vitamina B2 (rivoflavina), generará interrupciones en la cadena metabólica que genera las Metilaciones, provocando una desregulación por falta de grupos metilo a las células (figura 3). También un exceso de grupos metilo en la comida generar una mayor metilación del ADN y las histonas, aumentando de esta forma la probabilidad de que se silencie un mayor número de genes. Otro efecto interesante es el de que una ingesta elevada de grasas, esta correlacionada con un aumento en el número de metilaciones del ADN (cambios en la metilación de 6.508 genes en el músculo esquelético). Dichos cambios fueron sólo parcial y no significativamente revertidos tras 6-8 semanas de dieta calóricamente normal, sugiriendo que la reversibilidad de las marcas epigenéticas es lenta y que la acumulación de modificaciones puede con el tiempo influir en los niveles de expresión de los genes (5). Este hecho podría estar detrás del conocido como efecto “rebote”, donde luego de cada período de dieta, en personas que tenían un desequilibrio metabólico, se alcanzan pesos mayores a los previos a la dieta, debido a que todavía existen genes que no están lo suficientemente bien regulados.

[pic 2]

Figura 2: Diversos factores que se han asociado con cambios epigenéticos. (Figura modificada de “Epigenética en obesidad y diabetes tipo 2: papel de la nutrición, limitaciones y futuras aplicaciones” (7))

[pic 3]

Figura 3: Efecto de la dieta y de diversos nutrientes esenciales sobre algunas rutas metabólicas implicadas en la metilación del genoma. DHF: dihidrofolato; DMG: dimetilglicina; DNMT1: ADN metiltransferasa 1; GHMT: glicina hidroxi-metiltransferasa; MTHFR: metil tetrahidrofolato reductasa; SAH: S-adenosil; L-homocisteína; SAHH: S-adenosil; L-homocisteína hidrolasa; SAM: S-adenosilmetionina; THF: tetrahidrofolato. (Figura extraída de “Influencia del ambiente y la alimentación en la programación epigenética de la obesidad” (8))

Reprogramación epigenética y efectos trasgeneracionales

No todas las modificaciones en el epigenoma se transmiten a la descendencia. Al realizarse la meiosis, para la formación de gametas, gran parte de las metilaciones del ADN y modificaciones de las histonas se pierde. Un ejemplo de este fenómeno de pérdida de impronta epigenómica es el cromosoma X en mujeres, que forma el corpúsculo de Barr (forma altamente metilada y mayoritariamente inactivada en heterocromatina constitutiva). Durante la oogéneis este cromosoma pasa de estar condensado a descondensado en el óvulo. Luego de la formación del cigoto, en las mujeres algún cromosoma X del par, se heterocromatinizará, mientras que en hombres no se producirá esta modificación. La no transmisión de las marcas epigenéticas de líneas celulares no emparentadas con las células germinales del organismo, impide la herencia de la mayor parte de modificaciones ocurridas sobre el genoma parental. Sin embargo, los cambios epigenéticos que se produzcan en etapas tempranas del desarrollo embrional por determinados hábitos maternos, repercutirán de una mayor manera cuanto más temprano se produzcan en la etapa de gestacion. Al margen de lo dicho anteriormente, existe evidencia de que una pequeña parte de las modificaciones epigenéticas realizadas en los padres pueden ser trasmitidas a la descendencia y hasta terceras generaciones (3).

CONCLUSIÓN

La Epigenética ha comenzado a tener pequeños avances nuevamente en los últimos años, y sus descubrimientos pueden llevar a pensar que esta disciplina se postula como un medio unificador para entender más cabalmente los mecanismos por los cuales el ambiente modifica al fenotipo. Por otro lado, la probable existencia de un epigenoma parcialmente heredable permitiría inferir mecanismos de selección natural a escalas de tiempo menores a las esperables en función de diferencias únicamente genómicas. La relevancia del ambiente sobre el desarrollo de los organismos se establece como un factor que afectaría sobremanera su aptitud en diferentes entornos, no contemplado desde una perspectiva conservadora. Sin embargo son aún limitados los aportes realizados al estudio de mecanismos epigenéticos, en relación a su factible potencial, lo cual hace que sus límites e implicancias aún no sean abarcables.

BIBLIOGRAFÍA