Es la muerte neuronal por hiperactivación de los receptores glutamato

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Ante elevado daño neuronal, irreversible y subconsecuente a un episodio excitotoxico, se impone el desarrollo de terapias neuroprotectoras. Para reducir daño neuronal se usan:

- Fármacos (como corticosteroides, manitol o barbitúricos) son antagonistas de glutamato

- procedimientos mecánicos (como hiperventilación, drenaje del fluido cerebroespinal, hipotermia)

Aunque no tiene éxito significativo.

ANTAGONISTAS NEUROPROTECTORES NMDA

Tipos

- Competitivos: se unen al mismo sitio que el glutamato. Ej.

- No competitivos: se unen a un sitio distinto del glutamato. Ej.

Ambos inhiben activación del receptor.

Para poder crear estos antagonistas se modifica composición qca del glutamato. Las principales modificación que realizan son:

- Alargamiento de la cadena hidrocarbonada

- Introducción anillo a su estructura

- Remplazamiento de grupo W-caborxilo por un grupo de acido fosfonico

SISTEMAS ENDÓGENOS DE NEUROPROTECCIÓN

Ante la excitotoxicidad, se activan mecanismos de neuroprotección fisiológicos, para aminorizar la intensidad de la agresión y evitar muerte neuronal. Uno de estos sistemas de defensa es el sistema cannabinoide endógeno. (SCE)

Consta de:

- Ligando endógenos

- Receptores específicos (para los endocannabinoides)

- Terminación de respuesta biológica (inducida por activación que ligandos endógenos producen sobre sus receptores)

Sistema de terminación: compuesto por dos elementos que mediante coordinación inactivan al SCE.

- Mecanismo de receptación: capturar los endocannabinoides liberados en el MEC y trasportarlos al citoplasma,

- Hidrolisis enzimática intracelular, catalizada por la amidohidrolasa de ácidos grasos.

Receptores cannabinoides:

- Los agonistas de los receptores de cannabinoides, protegen a la neurona de estímulos excitotoxicos e inhiben la transmisión glutaminergica.

- bloqueo de los canales de calcio por acción por la anandamida (ligando endógeno de receptores cannabinoides) ya que esta activa receptores NMDA, aunque este efecto se revierte en presencia de antagonistas de los receptores de cannabinoides.

- En condiciones de excitotoxicidad aumentan los niveles de endocannabinoides y en consecuencia se frena la labor neuroprotectora de estos compuestos.

Accion reguladora del SCE, difiere en sistemas de NT (glutamatergico y gabaergico), según una activación local o generalizada:

- Local: Ananmida activa receptores CB1 implicados en transmisión glutamatergica, que quedaría bloqueada y explicaría efectos neuroprotectores.

- Si la activación continua de forma global, se inhibe la transmisión gabaergica, aumentando excitación neuronal y por ende la excitotoxicidad.