La patogénesis de la tuberculosis

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Aunque hemos hecho progresos significativos en la comprensión de lo que los linfocitos hacer durante tanto primaria y recordar las respuestas a la infección por micobacterias, la vacuna actualmente en uso, un derivado de Mycobacterium bovis bacilo de Calmette-llamados Gu'erin (BCG), fue desarrollado por primera vez en 1921 cuando no tenía idea de lo que hacen los linfocitos. Esta vacuna temprano es claramente eficaz para limitar la tuberculosis infantil diseminada, pero su eficacia es menos evidente para la enfermedad pulmonar, y todavía están limitados en el diseño racional de vacunas por nuestra falta de comprensión de la primaria o la retirada adquirida respuesta celular a la tuberculosis.

Para lograr avances significativos en el desarrollo de vacunas, es necesario entender la interacción entre la respuesta inmune celular adquirida y el patógeno desde el inicio de la infección en todo el proceso de la enfermedad. Varias cuestiones importantes deben abordarse: ¿Es la respuesta celular adquirida que se expresa durante la infección verdaderamente óptima? ¿En qué medida está modulada por que el patógeno? ¿Qué tipos de células efectoras se activan por la infección? Se requiere para cada subtipo de la inmunidad, o lo hace actuar para mediar consecuencias patológicas o reglamentarios? Por otra parte, ¿en qué medida los linfocitos inducida por la infección modulan la función de otras células y en qué medida el patógeno modular la función de las células anfitrionas? De hecho, lo que necesitamos saber hasta qué punto el sitio de inflamación en sí afecta a la capacidad de las células efectoras para mediar su función protectora. Por último, es necesario identificar las actividades antibacterianas que no se inducen durante la infección natural, pero que se puede aumentar mediante la vacunación y que no den lugar a consecuencias patológicas adversas. Esta lista de objetivos es un tanto desalentador, pero el campo ha experimentado notables progresos recientemente, ya la luz de las nuevas herramientas y enfoques nuevos progresos debería dar lugar a avances significativos.

Iniciación de la respuesta de las células T

La iniciación de la respuesta de células T después de la infección micobacteriana se ha estudiado indirectamente durante muchos años. El primer análisis moderno ha demostrado que los linfocitos inducidos por la infección sistémica eran capaces de mediar en la transferencia de protección para el día 5 después de la infección primaria. Esta medida de la función protectora fue visto por primera vez en las células (CD4) T L3T4 y más tarde en las células CD8 () T LY2, y ambas poblaciones podría proteger contra el ataque de aerosoles. La capacidad protectora de las células producidas en los primeros 25 días después de la inoculación era sensible a los efectos de la ciclofosfamida, lo que indica que estas fueron las células en división y era probable que lo que ahora se denomina células T efectoras. Estudios posteriores utilizan la función efectora de las células específicas de antígeno como un indicador de la iniciación de la respuesta celular y demostraron que la difusión de las bacterias a los ganglios linfáticos de drenaje se produjo después de la infección aerosol. Chackerian y sus colegas mostraron que el nodo linfático de drenaje fue el primer sitio de expresión de la función efectora, seguido del bazo y el pulmón. Tomaron la correlación temporal entre la activación de linfocitos y la llegada de bacterias en el ganglio linfático en el sentido de que la inmunidad adquirida celular se inicia en el nódulo linfático de drenaje por bacterias difusión de los pulmones a través del drenaje linfático y que su difusión se produjeron sistémicamente después de eso. Este documento también pone de relieve la importancia de la cinética acelerados en la inducción de respuestas inmunes celulares adquiridos de protección. Específicamente, la difusión de las bacterias de los pulmones y la inducción de respuestas de células efectoras para el ratón B6 resistente se compararon con el ratón C3H susceptible. La cepa resistente tenía el crecimiento bacteriano equivalente en el pulmón en comparación con la cepa susceptible, pero la difusión y la inducción de respuestas celulares se aceleraron en esta cepa en comparación con la cepa susceptible. Por lo tanto, el lento inducción de la respuesta inmune era claramente perjudicial para el éxito final de la respuesta.

Aunque Chackerian y colegas demostraron que la inducción de la función efectora se requiere la difusión de las bacterias de los pulmones a los ganglios linfáticos de drenaje, que no abordaron directamente la cuestión de la activación de células T naive. Este es un problema importante, ya que el mecanismo que resulta en la lenta expresión de la función efectora en la población de linfocitos específicos de antígeno no se ha definido. Una hipótesis para explicar esta inducción lenta es que Mtb ejerce una actividad reguladora, ya sea a través de la inhibición de la migración actividad o por la modulación de antigenpresenting función de las células (APC). Alternativamente, inducción lenta podría ser simplemente una consecuencia del bajo número de bacterias entregados a un órgano que tiene una capacidad limitada para iniciar respuestas celulares y que el retraso se debe a la falta de la inflamación y el antígeno. Para hacer frente a este problema, los investigadores necesitan para determinar cuándo y dónde se presenta el antígeno suficiente para iniciar la activación de naiveTcells. Para esto, un receptor needsT célula (TCR) de ratones transgénicos, en los que las células T vírgenes expresan un TCR específico para los antígenos que se expresan Mtb temprano en infection.To este fin, dos grupos han informado recientemente de datos que apoyan firmemente la conclusión de Chackerian y colegas que las células T específicas de antígeno se activan primero dentro del ganglio linfático de drenaje del pulmón y que esta activación se produce sólo después de un retraso. En un estudio, la proliferación de las células ingenuas específicas de antígeno se examinó y se encontró que ocurrir primero en el ganglio linfático de drenaje y después de la difusión de las bacterias a este órgano. Proliferación es un efecto aguas abajo de activación de células T naive, sin embargo, y para detectar los primeros eventos en la activación, un segundo papel examinó la inducción de CD69 en las células T específicas de antígeno ingenuos. En este último estudio, la expresión de CD69 se observó en las células T en el nodo de drenaje de primera y después de la llegada de las bacterias en este órgano. Por lo tanto, cualquier medida de la activación de células T vírgenes,