La terapia laminina para la promoción de la regeneración muscular

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2. La laminina y la membrana basal

LM es un componente importante de la BM y comprende una glicoproteína familiar con una estructura en forma de cruz. En los vertebrados cinco alfa (A) las cadenas, tres beta (b) cadenas y tres (c) tienen cadenas gamma ha identificado [17]. Alfa, beta y gamma cadenas se combinan para formar isoformas heterotriméricas, con un peso molecular entre 400 y 900 Da. Actualmente, dieciocho isoformas LM han sido descrito, aunque la existencia in vivo de algunos de ellos todavía deben ser confirmadas [18]. Estas isoformas se nombran de acuerdo a su composición de cadena de [19]: por ejemplo, el LM 111 (LM 111) está compuesto de las cadenas A1, B1 y C1. Lamininas se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, principalmente en BM, que juega un papel importante en la estructura del tejido y el mantenimiento, la señalización celular, adhesión, migración, entre otras funciones [20,21]. Cada isoforma LM se expresa de forma diferente en el cuerpo. por ejemplo, LM-211 y LM-221 han sido identificados en el neuromuscular sistema, mientras que LM-332 es la isoforma más abundante en la piel. LM isoformas que contienen la cadena a4 son la principal isoforma presente en la BM de los vasos sanguíneos y el a5 isoformas que contienen cadenas están ampliamente distribuidos a través del cuerpo. LM-111, a pesar de siendo la isoforma más estudiada, está restringida en los adultos, en cierta epitelial BM [22]. En el tejido del músculo esquelético, los brazos cortos LM desempeñan esencialmente una papel estructural, interactuando con otras armas cortas LM, creando así una red en la que el colágeno tipo IV se une a través de LM entactina / nidógeno, estructuración así el BM muscular. La adhesión a este inicial BM, otros componentes de ECM, tales como colágenos y proteoglicanos, lo vaya formar la matriz intersticial [23]. El largo brazo de la cruz es LM una estructura espiral de la bobina a-helicoidal compone de las tres cadenas. La parte C-terminal de la cadena se extiende en el brazo largo y LM tiene 5 dominios G-como, lo que representa una unión muy importante sitio para receptores de la superficie celular. están mediados interacciones célula-LM por tipo de integrina, así como los receptores no-integrina, incluyendo distroglicano, syndecans y glicoproteína grupo sanguíneo Lutheran. los integrinas a1b1, A2B2, a3b1, a6b1, a6b4, a7b1, a9b1, avb3, AMB2 se sabe que se unen LM, y la mayoría de ellos reconocen la globular Dominio del brazo largo [20,22,24]. Sin embargo, sólo cuatro de estos integrinas se consideran receptores LM altamente selectivos: a3b1, a6b1, a6b4 y a7b1 [25-27]

3. La laminina en el músculo esquelético normal y la regeneración

Como se mencionó anteriormente, LM son los principales componentes de la BM, y LM-211 y LM-222 son las principales isoformas presentes en adultos esquelético muscular, que une las fibras musculares y SC a otros componentes del BM tales como colágenos, glicoproteínas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos [23]. LM-211 se encuentra dentro de la BM que rodea el sarcolema, mientras LM-221 predomina en el neuromuscular y uniones miotendinosas [28]. La importancia de estos a2 que contiene isoformas de LM se destaca por el hecho de que mutaciones en la cadena a2 LM causa muscular congénita severa distrofias en los seres humanos y los animales [29]. La fibra muscularLM se une a través de dos receptores principales: b-dystroglycan [30] y la integrina a7b1 [31]. Durante la regeneración del músculo esquelético, LM isoformas además de LM-211 y LM-221 se expresan también. Por ejemplo, durante el proceso de regeneración inducido por aplastamiento lesión en condiciones normales y en ratones dy / dy (un modelo de ratón para el LM alfa 2 mutación), cadenas LM A4 y A5 son transitoriamente expresado en la BM de miofibras de diámetro pequeño (que corresponden a las fibras musculares recién regeneradas), lo que sugiere su implicación en la diferenciación miogénica temprano. A4 y A5 LM cadenas también están presentes durante el proceso de fusión temprana [32] en la regeneración de los músculos de los ratones BALB / c. cadena alfa-7 integrina también se pueden detectar en mioblastos y miotubos recién formados. En el ratón dy / dy, a6 cadena de integrina también se detecta en el miotubos recién formados [33]. En los pacientes con DMD y en ratones mdx (el modelo de ratón para la DMD) cadena de la integrina a7 está regulada positivamente, mientras que los niveles de esta molécula se reducen en pacientes con LM cadena a2 distrofia muscular congénita y en ratones dy dy / [34]. El aumento en la cadena de integrina a6 observado en los miotubos recién formadas de ratones dy / dy puede potencialmente compensar la disminución de la a7 o la ausencia de a2. Además sobreexpresión transgénica de la cadena de la integrina en a7 a2 LM ratones deficientes de cadena reduce músculo patología [35]. Estos resultados indicar que aunque LM-211 y la a7 integrina (junto con el complejo distroglucano) predominan en el BM de las fibras musculares, otras isoformas de LM y otras integrinas son modulados durante la regeneración, lo que sugiere que estas moléculas también juegan un papel relevante durante la reparación muscular.

4. La laminina en el trasplante de mioblastos

En una configuración ideal para la terapia celular para asegurar eficiente reparación, los mioblastos transplantados sobrevivirá, proliferar y migrar sustancialmente antes de la diferenciación y en última instancia regenerar el músculo dañado. Además, un grupo de "SC" sano "debe crearse para garantizar '' futuros ciclos "de regeneración. Desde LM puede proteger diferentes tipos de células de la muerte, y promover la proliferación la migración y la diferenciación de influencia, las diversas isoformas LM 3450 I. Riederer et al. / FEBS Letters 589 (2015) 3449-3453 puede representar una herramienta importante en los protocolos dirigidos a mejorar celular terapia para enfermedades musculares. El uso de un modelo en el que los mioblastos humanos fueron trasplantadas en dañado y / o tibial anterior del músculo irradiado inmunodeficiencia cientes ratones, hemos demostrado que los mioblastos inyectados fueron preferencialmente situado en las zonas LM-enriquecido. La capacidad de regeneración de mioblastos humanos trasplantados en irradiado y criolesionado músculos fue mayor, en comparación con los músculos que sólo se criolesionado. irradiación local aumenta la deposición LM muscular, así como el número de células del donante y lo más importante, el número de fibras humanos un mes después del trasplante [36]. Más Recientemente, se demostró que la LM (detectado con un anticuerpo policlonal