Modelos moleculares tridimensionales.

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La complejidad de las moléculas, especialmente las de interés biológico, hace prácticamente imposible resolver la ecuación de función de onda por eso el método se basa en aproximaciones.

RELACIONES ESTRUCTURA MOLECULAR- ACTIVIDAD BIOLÓGICA

- En 1868 Crum-Brown y Fraser propusieron la existencia de relaciones entre la estructura química de una molécula y su acción fisiológica.

- Aunque solo una parte de la molécula pueda asociarse con la actividad, pueden hacerse un gran número de modificaciones químicas.

- Una vez que se han sintetizado suficientes análogos y determinado su actividad biológica pueden extraerse conclusiones sobre las relaciones entre estructura y actividad biológica.

IDENTIFICACIÓN DE LA PARTE ACTIVA DE LA MOLÉCULA

- Debido a la especificidad de las interacciones Farmaco-receptor solo una parte de la molécula líder puede estar involucrada

- El conjunto de grupos relevantes de una molécula que interactúan con el receptor y son responsables de la actividad se denomina farmacóforo.

- Otros grupos presentes en el compuesto líder pueden no tener relación o bien interferir con las interacciones apropiadas.

- Una estrategia en la modificación de estructuras líder es simplificar la molécula para determinar que partes son esenciales y cuales superfluas o inconvenientes.

LIGANDOS

- Los efectos de los fármacos resultan de la interacción con macromoléculas que normalmente sirven como blancos naturales para ligandos regulatorios

endógenos del organismo.

- Esas macromoléculas son generalmente proteinas denominadas sustancias

receptoras o receptores.

- Los ligandos suelen ser moléculas que llevan información de una célula a

otra (hormonas, neurotransmisores) actuando sobre receptores específicos

en la membrana.

- Las enzimas de caminos metabólicos o regulatorios críticos de la célula

también son receptores de muchos fármacos que interactúan con los sustratos

endógenos inhibiendo el ciclo catalítico.

- Los ácidos nucléicos también son receptores de fármacos (antitumorales).

MÉTODOS QUE RELACIONAN LA ESTRUCTURA QUÍMICA CON LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA

Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica pueden dividirse en dos grandes categorías:

- Métodos topológicos/estadísticos: En la aproximación topológica sólo se tiene en cuenta la estructura química "plana" de la molécula y se utilizan técnicas estadísticas o de reconocimiento de patrones para encontrar las QSAR.

- Métodos de modelado molecular. En los métodos de modelado, se consideran las propiedades de las moléculas en tres dimensiones y son importantes, entre otros, el análisis 256 conformacional, la mecánica cuántica, los campos de fuerzas, la termodinámica estadística, y los gráficos moleculares interactivos.

GRÁFICOS MOLECULARES INTERACTIVOS

Permiten la representación y manipulación de las moléculas en tres dimensiones, lo que proporciona una información espacial que es esencial para comparar moléculas y para estudiar la interacción entre ligandos y receptores macromoleculares. El término modelado molecular no es exclusivo de los estudios encaminados al diseño de nuevos fármacos, sino que es aplicable en otras áreas de investigación, como la ingeniería de proteínas o la química de polímeros. Las siglas CAMD (Computer-Aided Molecular Design) engloban a un número considerable de procedimientos, basados en el uso de ordenadores, encaminados a relacionar actividad con estructura molecular. Como su propio nombre indica, su fin último es utilizar estas relaciones para predecir compuestos con un determinado perfil de actividades. Una vez conseguido un ligando con alta afinidad por un determinado sitio receptor en una macromolécula biológica de interés, queda un largo camino hasta que el fármaco potencial pueda integrarse como medicamento en el arsenal terapéutico.