Resumen de técnicas para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en agua

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Actualmente, la industria farmacéutica enfrenta retos considerables asociados con

el número cada vez mayor de drogas pobremente solubles en agua viniendo a través del descubrimiento de drogas tubería [4,5]. A pesar de la prometedora actividad farmacológica, muchos de estos candidatos de la droga comprendidos en la clase II de Innovacion clasificación sistema (BCS), caracterizado por permeabilidad de la membrana alta pero baja solubilidad acuosa [6]. Estos fármacos presentan errático o

absorción incompleta a menudo conduce a drogas insatisfactoria la exposición in vivo y los pobres biodisponibilidad. Productos farmacéuticos y los agentes terapéuticos derivados de la biotecnología se enfrentan a retos similares [7]. Para BCS clase II de drogas, el paso de disolución es la determinación de la tasa de factor en la absorción del fármaco. Los científicos farmacéuticos constantemente están buscando nuevos enfoques para facilitar y mejorar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolución de BCS de drogas clase II.

Las estrategias empleadas para mejorar la solubilidad aparente de un fármaco incluyen el uso de: (i) cosolventes (por ejemplo, bajo peso molecular polietilenglicoles y glicol de propileno) en combinación con agua para disolver la droga; (ii) agentes complejantes (por ejemplo, ciclodextrinas y sus derivados) para formar complejos de inclusión soluble en agua de la droga [8] o (iii) excipientes hidrófilos (p. ej., polivinilpirrolidonas y polietilenglicoles de alto peso molecular) como portadores de la droga para la preparación de dispersiones sólidas en las que la droga se dispersa molecularmente o como cristales ultrafinos [9]. Por otra parte, la molécula de la droga puede ser modificada químicamente por las síntesis de adecuados pro-drogas [10] o formas de sal de la droga que a menudo presentan mayor solubilidad en el agua de la molécula inicial. Sin embargo, la precipitación de la droga es una amenaza común que enfrentan algunas de estas formulaciones [11]. Precipitación puede surgir desde el exceso de drogas que sale de solución diluyendo una solución farmacológica previamente sobresaturada en administración. Para formulaciones orales, la precipitación es provocada tal vez por el cambiante entorno de pH del tracto gastro-intestinal. Para asegurarse de que una droga permanece en solución hasta el punto de absorción, los lípidos y aceites han sido utilizados como portadores de la droga. Formulaciones de lípidos de drogas comprenden básicamente drogas dispersos, pero más a menudo, disuelto, en lípidos o aceites.

Estas formulaciones mejoran la biodisponibilidad de drogas aprovechando los mecanismos de digestión y absorción de lípidos innata en el cuerpo. Dependiendo de la naturaleza química de los lípidos, la formulación también puede uno mismo-emulsionar en el tracto gastro-intestinal para facilitar la digestión de lípidos y maximizar la absorción de la droga. La ventaja de las formulaciones de lípidos es que la droga se mantiene en un estado solubilizado antes de la absorción. Una referencia completa en formulaciones orales lipid-based pueden encontrarse en el libro editado por David J. Hauss [12]. La clave de ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para mejora de drogas disolución y biodisponibilidad se destacan en la tabla 1.

- Fresado

Aparte de las técnicas ya mencionadas, otra estrategia empleada para mejorar la

solubilidad y en última instancia, la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua es la molienda. Los términos molienda, reducción de tamaño, trituración, molienda y pulverización se utilizan a menudo indistintamente. Fresado es una operación unitaria donde la energía mecánica se aplica para romper físicamente partículas gruesas a las más finas y por lo tanto, se considera como un enfoque "top-down" en la producción de partículas finas [13]. Como prácticamente cualquier fármaco puede ser triturado a partículas finas independientemente de su solubilidad en solventes acuosos o no acuosos, el enfoque "top-down" tiene más aplicaciones comerciales e industriales que el enfoque "bottom-up" (por ejemplo precipitación) donde las partículas finas se construyen de su estado molecular disuelto y adecuados disolventes/anti-solvents de la droga necesitan ser seleccionado. Tradicionalmente, el fresado se realiza para facilitar la extracción de drogas crudas o mejorar sus propiedades de procesamiento a granel. Molinos de cuchilla, molinos de rodillos, Maja y morteros y molinos de corredor pueden emplearse para este propósito. En estas operaciones de fresado, el crudo seco drogas pueden cortarse por cuchillas (molino el cortador), el impacto de martillos o triturado de compresión por la aplicación de presión (molino de rodillo, mortero y mortero). Se imparte una cantidad limitada de energía, las partículas molidas siendo relativamente gruesas. Los avances tecnológicos en equipo ahora de fresado permiten la producción de partículas ultrafinas de drogas hasta el micrón o incluso sub-micron de dimensiones. Griseofulvina, un fármaco antifúngico, representa uno de los ejemplos pioneros de drogas donde la solubilidad y absorción fueron realzadas por fresado.

Molienda de carbamazepina fue encontrado para ser más eficaz en la mejora de disolución del fármaco como una dispersión sólida debido a la transformación polimórfica de la droga (de la β a α forma) en el sistema de dispersión sólida [14]. Otros ejemplos tempranos de drogas donde el fresado ha dado como resultado mayor disolución incluyen nitrofurantoína, nifedipina, ibuprofeno y espironolactona [3].

Partículas de droga molida se usan con frecuencia y son intermediarios en la producción de formas farmacéuticas. A menudo, son cohesivas y exhiben propiedades de flujo pobre, en gran parte debido a sus mayores energías de superficie que sus contrapartes más gruesos. Para paliar este problema, excipientes farmacéuticos inertes o rellenos, por ejemplo, fosfato de calcio, lactosa, manitol y otros azúcares etc., son a menudo añadidos y mezclado con las partículas del fármaco molido para mejorar el flujo de polvo. Alternativamente, las partículas de fármaco se pueden granular con

estos rellenos para formar gránulos que típicamente exhiben propiedades de flujo y el contenido mejorado uniformidades de las correspondientes mezclas físicas. Además de mejorar el flujo durante la fabricación, estos rellenos también pueden servir a otras funciones por ejemplo modificación en la liberación del fármaco, mejorar la estabilidad y la disolución como enmascaramiento de sabor.